Compreender os estudos toxicológicos para uma conclusão GRAS: tipos comuns e princípios orientadores

Introdução

Obter o estatuto de geralmente reconhecida como segura (GRAS) nos Estados Unidos é um passo crucial para empresas que pretendem comercializar ingredientes alimentares. Toda determinação GRAS inclui uma avaliação científica de segurança, frequentemente apoiada por dados toxicológicos. Ao contrário de quadros prescritivos, a FDA adota uma abordagem individual baseada no risco, pelo que o tipo e a extensão dos estudos necessários podem variar bastante conforme a substância.

As características químicas, o uso previsto e a exposição estimada determinam a estratégia de ensaios. As empresas devem ultrapassar uma simples lista de verificação e desenvolver uma avaliação científica, adequada à finalidade e alinhada com as expectativas regulamentares.

Este artigo apresenta os tipos comuns de estudos toxicológicos abrangentes utilizados nas avaliações GRAS, descreve os princípios da FDA para a sua seleção e explica como conceber uma estratégia eficaz para uma submissão GRAS bem-sucedida.

Tipos comuns de estudos toxicológicos e requisitos associados

Os estudos comuns e os respetivos requisitos são resumidos abaixo.

Estudos de toxicidade aguda

Caracterizam a toxicidade aguda e orientam as doses para estudos posteriores de determinação do intervalo de doses em administração repetida. Geralmente são realizados por via oral para avaliar uma exposição única ou várias exposições num período de 24 horas.

Estudos de toxicidade subcrónica

Avaliam efeitos adversos da exposição repetida durante um período prolongado, normalmente 90 dias. São essenciais para determinar o nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) e geralmente são realizados por via oral em animais de ensaio.

Estudos de toxicidade crónica

Avaliam efeitos adversos a longo prazo e potencial carcinogénico. Podem ser necessários para substâncias com exposição elevada ou uso alimentar prolongado; normalmente duram entre um e dois anos.

Estudos de genotoxicidade

Avaliam o potencial de induzir mutações génicas, aberrações cromossómicas ou danos no ADN, indicadores de possível carcinogenicidade. Geralmente seguem uma bateria de ensaios in vitro e in vivo para abordar a reatividade com o ADN e os danos cromossómicos.

Estudos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento

Avaliam efeitos na função reprodutiva, embriogénese, desenvolvimento fetal e crescimento pós-natal. Geralmente abrangem fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, toxicidade do desenvolvimento embriofetal e desenvolvimento pré e pós-natal.

Estudos de carcinogenicidade

Avaliam o potencial de causar tumores após exposição prolongada, normalmente de dois anos. Podem ser necessários perante estruturas indicativas de risco carcinogénico, resultados positivos de genotoxicidade, lesões proliferativas em estudos de longo prazo ou exposição elevada prevista.

Estudos toxicológicos especializados

Embora não sejam exigidos em todas as notificações GRAS, podem ser necessários estudos especializados consoante as propriedades e o uso previsto: imunotoxicidade, neurotoxicidade, alergenicidade e ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Para substâncias provenientes de proteínas ou microrganismos, deve avaliar-se especialmente o risco alergénico. Os estudos ADME fornecem dados farmacocinéticos essenciais para justificar a espécie selecionada e sustentar a relevância biológica dos resultados de outros estudos.

Princípios orientadores dos estudos toxicológicos

A FDA não estabelece uma lista prescrita de estudos obrigatórios para uma submissão GRAS. A sua orientação privilegia a análise individual e recomenda um quadro de avaliação de dados. Estes princípios constam sobretudo da orientação para a indústria e outras partes interessadas «Princípios toxicológicos para a avaliação de segurança de ingredientes alimentares», conhecida como Redbook.

A seleção de estudos no quadro da FDA é orientada pelos fatores seguintes:

Características da substância

Considera-se se a estrutura química é semelhante à de substâncias tóxicas conhecidas. Para substâncias naturais, de plantas ou microrganismos, avaliam-se a segurança da fonte e possíveis contaminantes ou impurezas introduzidos na extração. Consideram-se também impurezas nocivas, incluindo metais pesados, solventes residuais e toxinas microbianas.

Dados de segurança e literatura existentes

Abrange toda a literatura científica disponível revista por pares: estudos toxicológicos anteriores, dados ADME e estudos clínicos humanos. Se os dados sustentarem suficientemente a segurança nas condições previstas, podem dispensar-se novos estudos. Se houver lacunas ou deficiências, podem ser necessários estudos adicionais para as resolver.

Uso previsto e níveis de exposição

Com exposição suficientemente baixa, um conjunto limitado de dados, incluindo genotoxicidade e toxicidade subcrónica, pode demonstrar segurança. Exposições maiores ou utilização ampla na alimentação diária podem justificar estudos mais completos e prolongados, como toxicidade crónica ou carcinogenicidade, para excluir potenciais efeitos adversos.

Não existe, portanto, uma bateria fixa de estudos toxicológicos para GRAS. A abordagem assenta numa avaliação científica do risco. A orientação da FDA requer metodologias reconhecidas e evidência suficiente e de alta qualidade que demonstre segurança nas condições previstas. Exige uma avaliação integral e sistemática, não apenas uma combinação de ensaios padrão. 

Após uma avaliação sólida apoiada em dados toxicológicos adequados, importa decidir como usar a conclusão GRAS do ponto de vista regulamentar. Nos EUA, as empresas podem basear-se numa conclusão autodeterminada ou optar por notificar formalmente a FDA.

Como solicitar o estatuto GRAS?

Em princípio, qualquer organização ou pessoa pode procurar o estatuto GRAS por uma destas vias:

GRAS autodeterminado

Um painel de peritos qualificados avalia a segurança da substância e emite uma conclusão, sem obrigação de notificar ou consultar a FDA. A informação resultante é mantida internamente na empresa.

GRAS notificado à FDA

A empresa submete um dossiê GRAS à FDA. A conclusão de segurança deve apoiar-se em evidência científica pública, assegurando um consenso geralmente reconhecido por especialistas qualificados. A FDA avalia o dossiê e, se concordar, emite uma carta «sem questões». A determinação notificada geralmente incorpora as conclusões do painel de peritos da avaliação autodeterminada.

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