Comprendre les études toxicologiques nécessaires à une conclusion GRAS : types d’études courants et principes directeurs

Introduction

Obtenir le statut Generally Recognized as Safe (GRAS) aux États-Unis constitue une étape essentielle pour les entreprises qui souhaitent commercialiser des ingrédients alimentaires. L’évaluation scientifique de la sécurité est un élément central de toute détermination GRAS, souvent étayée par des données toxicologiques. Toutefois, contrairement aux cadres réglementaires prescriptifs, la FDA des États-Unis adopte une approche au cas par cas, fondée sur le risque, ce qui signifie que le type et l’ampleur des études toxicologiques requises peuvent varier considérablement selon la substance.

Des facteurs clés tels que les caractéristiques chimiques, l’utilisation prévue et les niveaux d’exposition estimés jouent un rôle déterminant dans l’élaboration de la stratégie d’essai. Par conséquent, les entreprises doivent aller au-delà d’une approche fondée sur une simple liste de contrôle et élaborer plutôt une évaluation toxicologique fondée sur la science et adaptée à l’objectif, conforme aux attentes réglementaires.

Cet article présente un aperçu des types courants d’ études toxicologiques utilisées dans les évaluations GRAS, décrit les principes directeurs de la FDA pour la sélection des études et explique comment les entreprises peuvent concevoir une stratégie efficace pour étayer une soumission GRAS réussie.

Types courants d’études toxicologiques et exigences associées

Les types courants d’études toxicologiques et leurs exigences associées sont résumés ci-dessous.

Études de toxicité aiguë

Les études de toxicité aiguë caractérisent le profil de toxicité aiguë et fournissent des indications posologiques pour la détermination de la gamme de doses lors des études ultérieures à doses répétées. Ces études sont généralement menées par voie orale afin d’évaluer les effets d’une exposition unique ou de plusieurs expositions sur une période de 24 heures.

Études de toxicité subchronique

Les études de toxicité subchronique évaluent les effets indésirables associés à une exposition répétée sur une période prolongée, généralement de 90 jours. Ces études sont essentielles pour déterminer le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) et sont généralement réalisées par voie orale chez des animaux de laboratoire.

Études de toxicité chronique

Les études de toxicité chronique évaluent les effets indésirables à long terme et le potentiel cancérogène d’une substance. Pour les substances associées à des niveaux d’exposition élevés ou destinées à une utilisation alimentaire à long terme, de telles études, qui s’étendent généralement sur une à deux années, peuvent être requises.

Études de génotoxicité

Les études de génotoxicité évaluent le potentiel d’une substance à induire des mutations génétiques, des aberrations chromosomiques ou des lésions de l’ADN, constituant ainsi des indicateurs importants d’un potentiel cancérogène. Ces études suivent généralement une approche par batterie d’essais, comprenant des essais in vitro et in vivo afin d’évaluer la réactivité potentielle de l’ADN et les lésions chromosomiques.

Études de toxicité pour la reproduction et le développement

Les études de toxicité pour la reproduction et le développement évaluent les effets d’une substance sur la fonction reproductive, l’embryogenèse, le développement fœtal et la croissance postnatale. Ces études comprennent généralement des études de fertilité et de développement embryonnaire précoce, des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal ainsi que des études de toxicité sur le développement prénatal et postnatal.

Études de cancérogénicité

Les études de cancérogénicité évaluent le potentiel tumorigène d’une substance après une exposition à long terme, généralement sur une période de deux ans. De telles études peuvent être nécessaires pour les substances présentant des caractéristiques structurelles indiquant un risque cancérogène, des résultats positifs aux tests de génotoxicité, des lésions prolifératives observées lors d’études de toxicité à long terme ou des niveaux d’exposition anticipés élevés.

Études toxicologiques spécialisées

Bien qu’elles ne soient pas requises pour chaque notification GRAS, des études spécialisées supplémentaires peuvent être nécessaires selon les propriétés spécifiques et l’utilisation prévue de la substance. Il peut s’agir d’études d’immunotoxicité, de neurotoxicité, d’allergénicité et d’ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion). Pour les substances dérivées de protéines ou de microorganismes, une attention particulière doit être accordée à l’évaluation des risques allergéniques potentiels. Les études d’ADME fournissent des données pharmacocinétiques essentielles qui justifient la sélection des espèces et étayent la pertinence biologique des résultats d’autres études toxicologiques.

Principes directeurs pour la réalisation d’études toxicologiques

La FDA des États-Unis ne publie pas de liste prescrite des études toxicologiques devant être réalisées dans le cadre d’une soumission GRAS. Ses recommandations mettent plutôt l’accent sur une approche au cas par cas et proposent un cadre pour l’évaluation des données. Ces principes sont principalement énoncés dans le document de la FDA intitulé Guidance for Industry and Other Stakeholders: Toxicological Principles for the Safety Assessment of Food Ingredients (communément appelé le Redbook).

La sélection des études toxicologiques dans le cadre de la FDA repose sur les facteurs suivants :

Caractéristiques de la substance

Les éléments à prendre en compte comprennent notamment la question de savoir si la structure chimique est analogue à celle de substances toxiques connues ; pour les substances dérivées de sources naturelles (par exemple, des plantes ou des microorganismes), la sécurité de la source ainsi que les contaminants ou impuretés potentiellement introduits lors de l’extraction doivent être évalués ; et si la substance contient des impuretés potentiellement nocives, notamment, mais sans s’y limiter, des métaux lourds, des solvants résiduels ou des toxines microbiennes.

Données et publications existantes sur la sécurité

Cela englobe toute la littérature scientifique disponible évaluée par des pairs, notamment les études toxicologiques antérieures, les données d’ADME et les études cliniques chez l’être humain. Si les données existantes sont suffisamment robustes pour étayer une conclusion de sécurité dans les conditions d’utilisation prévues, de nouvelles études toxicologiques peuvent ne pas être nécessaires. À l’inverse, lorsque des lacunes ou des insuffisances sont identifiées dans les données, des études supplémentaires peuvent être requises pour y remédier.

Utilisation prévue et niveaux d’exposition

Si les niveaux d’exposition sont suffisamment faibles, un ensemble limité de données toxicologiques, comprenant notamment des études de génotoxicité et de toxicité subchronique, peut suffire à démontrer la sécurité. Pour les substances associées à des niveaux d’exposition plus élevés ou destinées à une utilisation étendue dans l’alimentation quotidienne, des études plus complètes et à plus long terme, telles que des études de toxicité chronique ou de cancérogénicité, peuvent être justifiées afin d’exclure d’éventuels effets indésirables.

En résumé, il n’existe pas de batterie d’essais fixe pour les études toxicologiques dans les évaluations GRAS. L’approche repose sur une évaluation des risques fondée sur la science. Les recommandations de la FDA préconisent l’utilisation de méthodologies reconnues afin de soumettre des preuves scientifiques suffisantes et de haute qualité démontrant la sécurité dans les conditions d’utilisation prévues. Cela nécessite une évaluation complète et systématique, plutôt qu’une simple combinaison d’essais toxicologiques standard. 

Une fois qu’une évaluation solide de la sécurité a été établie, étayée par des données toxicologiques appropriées, l’étape suivante consiste à déterminer comment la conclusion GRAS sera utilisée du point de vue réglementaire. Aux États-Unis, les entreprises peuvent soit s’appuyer sur une conclusion GRAS auto-déterminée, soit choisir d’en informer la FDA au moyen d’une soumission officielle.

Comment demander le statut GRAS ?

En principe, toute organisation ou tout particulier peut demander le statut GRAS par l’une des deux voies suivantes :

GRAS auto-déterminé

Un groupe d’experts qualifiés évalue la sécurité de la substance et rend une conclusion de sécurité, sans obligation d’informer ou de consulter la FDA. Les informations qui en résultent restent internes à l’entreprise.

GRAS notifié à la FDA

L’entreprise soumet un dossier GRAS à la FDA pour examen. La conclusion de sécurité doit s’appuyer sur des preuves scientifiques accessibles au public, garantissant que le consensus est généralement reconnu par des experts qualifiés dans le domaine. La FDA évalue la soumission et, si elle l’approuve, émet une lettre « no questions ». Il est important de noter qu’une détermination GRAS notifiée à la FDA intègre généralement les conclusions du groupe d’experts issues de l’évaluation GRAS auto-déterminée dans le dossier.

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