Comprender los estudios toxicológicos para una conclusión GRAS: tipos habituales y principios orientadores

Introducción

Obtener la condición de generalmente reconocida como segura (GRAS) en Estados Unidos es un paso esencial para las empresas que desean comercializar ingredientes alimentarios. Toda determinación GRAS incluye una evaluación científica de la seguridad, a menudo respaldada por datos toxicológicos. Sin embargo, frente a los marcos prescriptivos, la FDA aplica un enfoque individual basado en el riesgo, por lo que el tipo y alcance de los estudios necesarios pueden variar considerablemente según la sustancia.

La composición química, el uso previsto y la exposición estimada determinan la estrategia de ensayos. Las empresas deben superar la idea de una simple lista de comprobación y desarrollar una evaluación toxicológica científica, adecuada a su finalidad y acorde con las expectativas normativas.

Este artículo presenta los tipos habituales de estudios toxicológicos completos utilizados en las evaluaciones GRAS, describe los principios de la FDA para seleccionarlos y explica cómo diseñar una estrategia eficaz que respalde una presentación GRAS satisfactoria.

Tipos habituales de estudios toxicológicos y requisitos asociados

A continuación se resumen los estudios habituales y sus requisitos asociados.

Estudios de toxicidad aguda

Caracterizan la toxicidad aguda y orientan la dosificación para determinar intervalos de dosis en estudios posteriores de administración repetida. Suelen realizarse por vía oral para evaluar una exposición única o varias exposiciones durante un período de 24 horas.

Estudios de toxicidad subcrónica

Evalúan los efectos adversos de la exposición repetida durante un período prolongado, normalmente 90 días. Son esenciales para determinar el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) y generalmente se realizan por vía oral en animales de ensayo.

Estudios de toxicidad crónica

Evalúan los efectos adversos a largo plazo y la posible carcinogenicidad. Pueden ser necesarios para sustancias con alta exposición o destinadas a un uso alimentario prolongado; suelen durar entre uno y dos años.

Estudios de genotoxicidad

Evalúan la capacidad de inducir mutaciones génicas, aberraciones cromosómicas o daños en el ADN, indicadores importantes de posible carcinogenicidad. Suelen emplear una batería de ensayos in vitro e in vivo para abordar la posible reactividad con el ADN y el daño cromosómico.

Estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo

Evalúan los efectos sobre la función reproductora, la embriogénesis, el desarrollo fetal y el crecimiento posnatal. Generalmente incluyen estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano, de toxicidad del desarrollo embriofetal y de desarrollo prenatal y posnatal.

Estudios de carcinogenicidad

Evalúan la capacidad de causar tumores tras una exposición prolongada, normalmente de dos años. Pueden ser necesarios cuando hay estructuras indicativas de riesgo carcinogénico, resultados positivos de genotoxicidad, lesiones proliferativas en estudios de toxicidad a largo plazo o previsiones de alta exposición.

Estudios toxicológicos especializados

Aunque no se exigen para toda notificación GRAS, pueden necesitarse estudios especializados según las propiedades y el uso previsto de la sustancia: inmunotoxicidad, neurotoxicidad, alergenicidad y ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Para sustancias procedentes de proteínas o microorganismos, debe prestarse especial atención al riesgo alergénico. Los estudios ADME aportan datos farmacocinéticos esenciales para justificar la especie seleccionada y respaldar la relevancia biológica de los resultados de otros estudios.

Principios orientadores para realizar estudios toxicológicos

La FDA no establece una lista prescrita de estudios obligatorios para una presentación GRAS. Su orientación destaca la evaluación individual y recomienda un marco para evaluar los datos. Estos principios se recogen principalmente en su guía para la industria y otras partes interesadas, «Principios toxicológicos para la evaluación de la seguridad de ingredientes alimentarios», conocida habitualmente como Redbook.

La selección de estudios según el marco de la FDA se guía por los factores siguientes:

Características de la sustancia

Se considera la similitud estructural con sustancias tóxicas conocidas. Para sustancias naturales, como las obtenidas de plantas o microorganismos, se evalúan la seguridad de la fuente y los posibles contaminantes o impurezas introducidos durante la extracción. También se examinan impurezas potencialmente nocivas, como metales pesados, disolventes residuales y toxinas microbianas.

Datos de seguridad y bibliografía existentes

Se incluye toda la bibliografía científica disponible revisada por pares: estudios toxicológicos previos, datos ADME y estudios clínicos humanos. Si los datos respaldan suficientemente la seguridad en las condiciones de uso previstas, pueden no necesitarse nuevos estudios. Si se identifican lagunas o deficiencias, pueden requerirse estudios adicionales para resolverlas.

Uso previsto y niveles de exposición

Con una exposición suficientemente baja, un conjunto limitado de datos, incluidos estudios de genotoxicidad y toxicidad subcrónica, puede bastar para demostrar seguridad. Una exposición mayor o un uso amplio en la alimentación diaria puede justificar estudios más completos y prolongados, como toxicidad crónica o carcinogenicidad, para descartar posibles efectos adversos.

En resumen, no existe una batería fija de ensayos toxicológicos para las evaluaciones GRAS. El enfoque se basa en una evaluación científica del riesgo. La orientación de la FDA exige metodologías reconocidas y evidencia científica suficiente y de alta calidad que demuestre seguridad en las condiciones previstas. Esto requiere una evaluación integral y sistemática, no solo una combinación de ensayos estándar. 

Tras establecer una evaluación sólida respaldada por datos toxicológicos adecuados, se decide cómo utilizar la conclusión GRAS desde el punto de vista normativo. En Estados Unidos, las empresas pueden basarse en una conclusión GRAS autodeterminada u optar por notificarla formalmente a la FDA.

¿Cómo solicitar la condición GRAS?

En principio, cualquier organización o persona puede buscar la condición GRAS por una de estas dos vías:

GRAS autodeterminado

Un panel de expertos cualificados evalúa la seguridad de la sustancia y emite una conclusión, sin obligación de notificar ni consultar a la FDA. La información resultante se mantiene internamente en la empresa.

GRAS notificado a la FDA

La empresa presenta un expediente GRAS a la FDA para revisión. La conclusión de seguridad debe basarse en evidencia científica pública, de modo que el consenso sea generalmente reconocido por expertos cualificados. La FDA evalúa el expediente y, si está de acuerdo, emite una carta «sin preguntas». La determinación notificada suele incorporar en el expediente las conclusiones del panel de expertos de la evaluación GRAS autodeterminada.

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