Toxikologische Studien für eine GRAS-Schlussfolgerung verstehen: Häufige Studientypen und Leitprinzipien

Einleitung

Die Erlangung des Status „Generally Recognized as Safe (GRAS)“ in den Vereinigten Staaten ist ein entscheidender Schritt für Unternehmen, die Lebensmittelzutaten auf den Markt bringen möchten. Ein wesentlicher Bestandteil jeder GRAS-Bewertung ist die wissenschaftliche Sicherheitsbewertung, die häufig durch toxikologische Daten gestützt wird. Anders als bei präskriptiven Regelwerken verfolgt die U.S. FDA jedoch einen einzelfallbezogenen, risikobasierten Ansatz. Das bedeutet, dass Art und Umfang der erforderlichen toxikologischen Studien je nach Stoff erheblich variieren können.

Wichtige Faktoren wie die chemischen Eigenschaften, die beabsichtigte Verwendung und die geschätzten Expositionsmengen spielen eine entscheidende Rolle bei der Ausgestaltung der Prüfstrategie. Daher müssen Unternehmen über eine reine Checklistenmentalität hinausgehen und stattdessen eine wissenschaftlich fundierte, zweckmäßige toxikologische Bewertung entwickeln, die den regulatorischen Erwartungen entspricht.

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die gängigen Arten von toxikologischen Studien die bei GRAS-Bewertungeneingesetzt werden, skizziert die Leitprinzipien der FDA für die Auswahl von Studien und erläutert, wie Unternehmen eine wirksame Strategie zur Unterstützung einer erfolgreichen GRAS-Einreichung entwickeln können.

Gängige Arten toxikologischer Studien und damit verbundene Anforderungen

Die gängigen Arten toxikologischer Studien und die damit verbundenen Anforderungen sind nachstehend zusammengefasst.

Studien zur akuten Toxizität

Studien zur akuten Toxizität charakterisieren das Profil der akuten Toxizität und liefern Dosierungshinweise für die Dosisfindung in nachfolgenden Studien mit wiederholter Verabreichung. Diese Studien werden in der Regel oral durchgeführt, um die Auswirkungen nach einer einmaligen Exposition oder mehreren Expositionen innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden zu bewerten.

Studien zur subchronischen Toxizität

Studien zur subchronischen Toxizität bewerten die mit einer wiederholten Exposition über einen längeren Zeitraum verbundenen schädlichen Wirkungen, der typischerweise 90 Tage umfasst. Diese Studien sind für die Bestimmung des No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) von wesentlicher Bedeutung und werden bei Versuchstieren im Allgemeinen oral durchgeführt.

Studien zur chronischen Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität bewerten die langfristigen schädlichen Wirkungen und das potenzielle karzinogene Potenzial eines Stoffes. Für Stoffe, die mit hohen Expositionsmengen verbunden sind oder für eine langfristige Verwendung in Lebensmitteln vorgesehen sind, können solche Studien erforderlich sein, die sich typischerweise über einen Zeitraum von ein bis zwei Jahren erstrecken.

Genotoxizitätsstudien

Genotoxizitätsstudien bewerten das Potenzial eines Stoffes, Genmutationen, Chromosomenaberrationen oder DNA-Schäden auszulösen, und dienen als wichtige Indikatoren für ein potenzielles karzinogenes Potenzial. Diese Studien folgen typischerweise einem Testbatterie-Ansatz und umfassen sowohl Tests in vitro als auch Tests in vivo, um eine mögliche DNA-Reaktivität und Chromosomenschäden zu untersuchen.

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bewerten die Auswirkungen eines Stoffes auf die Fortpflanzungsfunktion, die Embryogenese, die fetale Entwicklung und das postnatale Wachstum. Diese Studien umfassen im Allgemeinen Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, Studien zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität sowie Studien zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität.

Karzinogenitätsstudien

Karzinogenitätsstudien bewerten das tumorerzeugende Potenzial eines Stoffes nach langfristiger Exposition, die sich typischerweise über einen Zeitraum von zwei Jahren erstreckt. Solche Studien können für Stoffe erforderlich sein, deren Strukturmerkmale auf ein karzinogenes Risiko hindeuten, bei denen positive Ergebnisse in Genotoxizitätstests vorliegen, bei denen in Langzeittoxizitätsstudien proliferative Läsionen beobachtet wurden oder bei denen hohe Expositionsmengen zu erwarten sind.

Spezialisierte toxikologische Studien

Obwohl sie nicht für jede GRAS-Mitteilung erforderlich sind, können je nach den spezifischen Eigenschaften und der beabsichtigten Verwendung des Stoffes zusätzliche spezialisierte Studien erforderlich sein. Dazu können Studien zur Immuntoxizität, Neurotoxizität, Allergenität sowie ADME-Studien (Absorption, Distribution, Metabolismus, Exkretion) gehören. Bei Stoffen, die aus Proteinen oder Mikroorganismen gewonnen werden, sollte der Bewertung potenzieller allergener Risiken besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. ADME-Studien liefern entscheidende pharmakokinetische Daten, die die Auswahl der Spezies begründen und die biologische Relevanz der Ergebnisse anderer toxikologischer Studien stützen.

Leitprinzipien für die Durchführung toxikologischer Studien

Die U.S. FDA gibt keine verbindliche Liste toxikologischer Studien vor, die für eine GRAS-Einreichung durchgeführt werden müssen. Stattdessen betont ihre Leitlinie einen einzelfallbezogenen Ansatz und empfiehlt einen Rahmen für die Datenbewertung. Diese Grundsätze sind hauptsächlich in der FDA-Leitlinie für die Industrie und andere Interessengruppen „Toxicological Principles for the Safety Assessment of Food Ingredients“ (allgemein als Redbook bezeichnet) dargelegt.

Die Auswahl toxikologischer Studien im Rahmen der FDA wird von den folgenden Faktoren bestimmt:

Eigenschaften des Stoffes

Zu berücksichtigen ist, ob die chemische Struktur derjenigen bekannter toxischer Stoffe ähnelt; bei Stoffen aus natürlichen Quellen (z. B. Pflanzen oder Mikroorganismen) sollten die Sicherheit der Quelle sowie potenzielle Kontaminanten oder während der Extraktion eingebrachte Verunreinigungen bewertet werden; außerdem ist zu prüfen, ob der Stoff potenziell schädliche Verunreinigungen enthält, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schwermetalle, Restlösemittel oder mikrobielle Toxine.

Vorhandene Sicherheitsdaten und Fachliteratur

Dies umfasst die gesamte verfügbare, von Fachleuten begutachtete wissenschaftliche Literatur, einschließlich früherer toxikologischer Studien, ADME-Daten und klinischer Studien am Menschen. Sind die vorhandenen Daten ausreichend belastbar, um unter den vorgesehenen Verwendungsbedingungen eine Schlussfolgerung zur Sicherheit zu stützen, sind möglicherweise keine neuen toxikologischen Studien erforderlich. Werden hingegen Datenlücken oder -mängel festgestellt, können zusätzliche Studien erforderlich sein, um diese zu schließen.

Vorgesehene Verwendung und Expositionsmengen

Sind die Expositionsmengen ausreichend niedrig, kann ein begrenzter Satz toxikologischer Daten, einschließlich Genotoxizitäts- und subchronischer Toxizitätsstudien, ausreichen, um die Sicherheit nachzuweisen. Für Stoffe mit höheren Expositionsmengen oder solche, die für eine breite Verwendung in der täglichen Lebensmittelversorgung vorgesehen sind, können umfassendere und längerfristige Studien, beispielsweise Studien zur chronischen Toxizität oder Karzinogenität, gerechtfertigt sein, um potenzielle schädliche Wirkungen auszuschließen.

Zusammenfassend gibt es für toxikologische Studien im Rahmen von GRAS-Bewertungen keine festgelegte Testbatterie. Der Ansatz beruht auf einer wissenschaftlich fundierten Risikobewertung. Die Leitlinie der FDA verlangt die Anwendung anerkannter Methoden zur Einreichung ausreichender, hochwertiger wissenschaftlicher Nachweise, die die Sicherheit unter den vorgesehenen Verwendungsbedingungen belegen. Dies erfordert eine umfassende und systematische Bewertung und nicht lediglich eine Kombination standardmäßiger toxikologischer Tests. 

Sobald eine belastbare Sicherheitsbewertung auf Grundlage geeigneter toxikologischer Daten erstellt wurde, besteht der nächste Schritt darin, festzulegen, wie die GRAS-Schlussfolgerung aus regulatorischer Sicht verwendet werden soll. In den Vereinigten Staaten können sich Unternehmen entweder auf eine selbstbestätigte GRAS-Schlussfolgerung stützen oder die FDA durch eine formelle Einreichung benachrichtigen.

Wie beantragt man GRAS?

Grundsätzlich kann jede Organisation oder Einzelperson den GRAS-Status über einen der folgenden zwei Wege anstreben:

Selbstbestätigtes GRAS

Ein qualifiziertes Expertengremium führt die Sicherheitsbewertung des Stoffes durch und kommt zu einer Sicherheitsschlussfolgerung, ohne dass eine Benachrichtigung oder Konsultation der FDA erforderlich ist. Die daraus resultierenden Informationen verbleiben intern im Unternehmen.

GRAS mit FDA-Mitteilung

Das Unternehmen reicht bei der FDA ein GRAS-Dossier zur Prüfung ein. Die Sicherheitsschlussfolgerung muss auf öffentlich zugänglichen wissenschaftlichen Nachweisen beruhen, damit sichergestellt ist, dass der Konsens von qualifizierten Fachleuten auf diesem Gebiet allgemein anerkannt wird. Die FDA bewertet die Einreichung und stellt bei Zustimmung ein Schreiben mit dem Inhalt „no questions“ aus. Es ist wichtig zu beachten, dass eine GRAS-Bestimmung mit FDA-Mitteilung typischerweise die Schlussfolgerungen des Expertengremiums aus der selbstbestätigten GRAS-Bewertung als Bestandteil des Dossiers einschließt.

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