Comprendere gli studi tossicologici per una conclusione GRAS: tipi di studio comuni e principi guida

Introduzione

Ottenere lo status di Generalmente riconosciuto come sicuro (GRAS) negli Stati Uniti è un passaggio fondamentale per le aziende che intendono immettere sul mercato ingredienti alimentari. Una componente essenziale di qualsiasi determinazione GRAS è la valutazione scientifica della sicurezza, spesso supportata da dati tossicologici. Tuttavia, a differenza dei quadri normativi prescrittivi, la FDA statunitense adotta un approccio caso per caso, basato sul rischio; ciò significa che il tipo e l’ampiezza degli studi tossicologici richiesti possono variare significativamente in funzione della sostanza.

Fattori chiave quali le caratteristiche chimiche, l’uso previsto e i livelli di esposizione stimati svolgono un ruolo decisivo nel definire la strategia di analisi. Di conseguenza, le aziende devono andare oltre un approccio basato su una semplice checklist e sviluppare invece una valutazione tossicologica guidata dalla scienza e adeguata allo scopo, in linea con le aspettative normative.

Questo articolo fornisce una panoramica dei tipi più comuni di studi tossicologici utilizzati nelle valutazioni GRAS, illustra i principi guida della FDA per la selezione degli studi e spiega come le aziende possano definire una strategia efficace a supporto di una presentazione GRAS di successo.

Tipi comuni di studi tossicologici e requisiti associati

Di seguito sono riepilogati i tipi comuni di studi tossicologici e i relativi requisiti.

Studi di tossicità acuta

Gli studi di tossicità acuta caratterizzano il profilo di tossicità acuta e forniscono indicazioni sul dosaggio per la determinazione dell’intervallo di dosi negli studi successivi a dosi ripetute. Questi studi sono generalmente condotti per via orale per valutare gli effetti in seguito a una singola esposizione o a esposizioni multiple nell’arco di un periodo di 24 ore.

Studi di tossicità subcronica

Gli studi di tossicità subcronica valutano gli effetti avversi associati a un’esposizione ripetuta per un periodo prolungato, generalmente della durata di 90 giorni. Questi studi sono essenziali per determinare il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) e sono generalmente condotti per via orale su animali da esperimento.

Studi di tossicità cronica

Gli studi di tossicità cronica valutano gli effetti avversi a lungo termine e il potenziale cancerogeno di una sostanza. Per le sostanze associate a livelli di esposizione elevati o destinate a un uso alimentare a lungo termine, tali studi, che generalmente si protraggono per uno o due anni, possono essere necessari.

Studi di genotossicità

Gli studi di genotossicità valutano il potenziale di una sostanza di indurre mutazioni geniche, aberrazioni cromosomiche o danni al DNA, fungendo da importanti indicatori del potenziale cancerogeno. Questi studi seguono generalmente un approccio basato su una batteria di test, comprendente saggi in vitro e saggi in vivo per valutare la potenziale reattività del DNA e il danno cromosomico.

Studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Gli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo valutano gli effetti di una sostanza sulla funzione riproduttiva, sull’embriogenesi, sullo sviluppo fetale e sulla crescita postnatale. Questi studi comprendono generalmente studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale e studi di tossicità dello sviluppo pre- e postnatale.

Studi di cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità valutano il potenziale tumorigeno di una sostanza in seguito a un’esposizione a lungo termine, generalmente della durata di due anni. Tali studi possono essere necessari per sostanze con caratteristiche strutturali indicative di un rischio cancerogeno, risultati positivi ai test di genotossicità, lesioni proliferative osservate negli studi di tossicità a lungo termine o livelli di esposizione previsti elevati.

Studi tossicologici specialistici

Sebbene non siano richiesti per ogni notifica GRAS, possono essere necessari ulteriori studi specialistici in funzione delle proprietà specifiche e dell’uso previsto della sostanza. Questi possono comprendere studi di immunotossicità, studi di neurotossicità, studi di allergenicità e studi ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione). Per le sostanze derivate da proteine o microrganismi, è necessario prestare particolare attenzione alla valutazione dei potenziali rischi allergenici. Gli studi ADME forniscono dati farmacocinetici fondamentali che giustificano la selezione delle specie e supportano la rilevanza biologica dei risultati ottenuti in altri studi tossicologici.

Principi guida per la conduzione degli studi tossicologici

La FDA statunitense non pubblica un elenco prestabilito di studi tossicologici che devono essere condotti per una presentazione GRAS. Al contrario, le sue linee guida sottolineano un approccio caso per caso e raccomandano un quadro per la valutazione dei dati. Tali principi sono principalmente definiti nel documento della FDA Guidance for Industry and Other Stakeholders: Toxicological Principles for the Safety Assessment of Food Ingredients (comunemente denominato Redbook).

La selezione degli studi tossicologici nell’ambito del quadro della FDA è guidata dai seguenti fattori:

Caratteristiche della sostanza

Tra gli aspetti da considerare rientrano l’eventuale analogia della struttura chimica con quella di sostanze tossiche note; per le sostanze derivate da fonti naturali (ad es. piante o microrganismi), è necessario valutare la sicurezza della fonte e i potenziali contaminanti o le impurità introdotti durante l’estrazione; nonché l’eventuale presenza nella sostanza di impurità potenzialmente nocive, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, metalli pesanti, solventi residui o tossine microbiche.

Dati e letteratura sulla sicurezza esistenti

Ciò comprende tutta la letteratura scientifica disponibile sottoposta a revisione paritaria, inclusi precedenti studi tossicologici, dati ADME e studi clinici sull’uomo. Se i dati esistenti sono sufficientemente solidi da supportare una conclusione di sicurezza nelle condizioni d’uso previste, nuovi studi tossicologici potrebbero non essere necessari. Al contrario, qualora vengano individuate lacune o carenze nei dati, possono essere richiesti ulteriori studi per colmarle.

Uso previsto e livelli di esposizione

Se i livelli di esposizione sono sufficientemente bassi, un insieme limitato di dati tossicologici, comprendente studi di genotossicità e di tossicità subcronica, può essere adeguato a dimostrare la sicurezza. Per le sostanze con livelli di esposizione più elevati o destinate a un uso esteso nell’alimentazione quotidiana, possono essere giustificati studi più completi e a più lungo termine, quali studi di tossicità cronica o di cancerogenicità, per escludere potenziali effetti avversi.

In sintesi, nelle valutazioni GRAS non esiste una batteria di test fissa per gli studi tossicologici. L’approccio si basa su una valutazione del rischio fondata sulla scienza. Le linee guida della FDA richiedono l’uso di metodologie riconosciute per presentare evidenze scientifiche sufficienti e di elevata qualità, in grado di dimostrare la sicurezza nelle condizioni d’uso previste. Ciò richiede una valutazione completa e sistematica, anziché una semplice combinazione di test tossicologici standard. 

Una volta stabilita una solida valutazione della sicurezza, supportata da dati tossicologici appropriati, il passaggio successivo consiste nel determinare come utilizzare la conclusione GRAS dal punto di vista normativo. Negli Stati Uniti, le aziende possono fare affidamento su una conclusione GRAS autoaffermata oppure scegliere di notificare la FDA tramite una presentazione formale.

Come richiedere lo status GRAS?

In linea di principio, qualsiasi organizzazione o persona fisica può perseguire lo status GRAS attraverso uno dei due seguenti percorsi:

GRAS autoaffermato

Un gruppo qualificato di esperti conduce la valutazione della sicurezza della sostanza e formula una conclusione di sicurezza, senza alcun obbligo di notificare o consultare la FDA. Le informazioni risultanti vengono conservate internamente dall’azienda.

GRAS notificato alla FDA

L’azienda presenta un dossier GRAS alla FDA per la revisione. La conclusione sulla sicurezza deve basarsi su evidenze scientifiche pubblicamente disponibili, garantendo che il consenso sia generalmente riconosciuto dagli esperti qualificati del settore. La FDA valuta la presentazione e, qualora concordi, emette una lettera di “no questions”. È importante notare che una determinazione GRAS notificata alla FDA incorpora generalmente le conclusioni del gruppo di esperti derivanti dalla valutazione GRAS autoaffermata come parte del dossier.

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