Servizi di previsione QSAR e valutazione tossicologica dei pesticidi

Quando è necessaria la previsione QSAR per i pesticidi?

La previsione QSAR può supportare diverse fasi della registrazione e dello sviluppo dei pesticidi, in particolare quando l'equivalenza tecnica, la sicurezza delle impurezze o lo screening nelle fasi iniziali richiedono ulteriori prove non sperimentali.

Equivalenza del materiale tecnico

Quando una nuova fonte di materiale tecnico contiene nuove impurezze o livelli più elevati di impurezze già presenti rispetto alla fonte di riferimento, la previsione QSAR e la revisione di esperti possono supportare la valutazione di equivalenza tossicologica ed ecotossicologica di livello II.

Valutazione tossicologica delle impurezze

Il QSAR può essere utilizzato per valutare la tossicità per la salute o l'ecotossicità di impurezze nuove o presenti a livelli più elevati e per contribuire a colmare lacune critiche nei dati ai fini della valutazione normativa.

Sviluppo di nuovi pesticidi

La modellizzazione QSAR e lo screening virtuale possono inoltre supportare la R&S sui pesticidi, compresa l'individuazione di composti guida e la valutazione preliminare dei composti candidati.

Che cos'è il QSAR nelle pratiche normative per i pesticidi?

I modelli di relazione quantitativa struttura-attività (QSAR) utilizzano approcci matematici, statistici o basati su regole esperte per prevedere proprietà fisico-chimiche, biologiche, tossicologiche o ambientali a partire dalla struttura molecolare. Nei documenti normativi e tecnici, SAR e QSAR sono spesso indicati collettivamente come (Q)SAR.

In genere, lo sviluppo di un modello (Q)SAR consta delle cinque fasi seguenti:

Gli approcci (Q)SAR sono solitamente applicati per valutare la tossicità per la salute o l'ecotossicità di impurezze nuove o presenti a livelli più elevati in una nuova fonte di materiali tecnici (TC/TK). Le tossicità previste tramite (Q)SAR, in particolare la genotossicità, costituiscono dati importanti per valutare se la nuova fonte di materiale tecnico sia tossicologicamente equivalente alla fonte di riferimento. Tali dati sono richiesti da un numero crescente di paesi, regioni e organizzazioni, tra cui UE, Australia, Brasile, Messico, Russia, Argentina ecc.

Nell'ambito dei quadri internazionali per l'equivalenza dei pesticidi (come EU SANCO/10597/2003 Rev. 10.1), quando un materiale tecnico generico non supera il livello I (equivalenza chimica) a causa di impurezze introdotte di recente o presenti a livelli più elevati, viene avviata una valutazione di livello II (equivalenza tossicologica ed ecotossicologica). La previsione (Q)SAR in silico, combinata con la revisione di esperti tossicologi, rappresenta un percorso senza sperimentazione riconosciuto a livello internazionale per valutare i profili di pericolo delle impurezze, colmare lacune critiche nei dati e giustificare la rinuncia a sperimentazioni in vivo non necessarie sugli animali.

Requisiti normativi globali per il QSAR dei pesticidi e l'equivalenza tecnica

Le aspettative normative possono variare in base alla giurisdizione, allo scopo della presentazione e alle condizioni specifiche del caso. Di seguito sono riepilogati i principali requisiti e le prassi di valutazione trattati nell'attuale quadro tecnico.

• European Union (EU): Le valutazioni di equivalenza di livello II ai sensi di GD SANCO/10597/2003 Rev. 10.1 possono utilizzare analisi (Q)SAR scientificamente giustificate per valutare la rilevanza tossicologica delle impurezze nuove o presenti a livelli più elevati, supportate dall'interpretazione di esperti e da altre prove disponibili.

• Brazil (ANVISA/MAPA): Le pratiche di equivalenza tecnica richiedono tre sistemi esperti specialistici (ad es. Derek Nexus, OECD QSAR Toolbox, VEGA HUB). Si applica una strategia di valutazione graduata in base al contenuto di impurezze: 0.1%–<0.3% (mutagenicità, cancerogenicità, sensibilizzazione), 0.3%–<1.0% (+ tossicità riproduttiva) e 1.0%–<10% (+ tossicità per organi bersaglio, irritazione, tossicità orale acuta).

• Australia (APVMA): Per le domande Health 6, le linee guida APVMA elencano l'analisi in silico della genotossicità, comprendente sia un metodo basato su regole sia un metodo statistico, tra i dati che possono essere presentati, insieme ad altre prove o giustificazioni scientifiche, secondo quanto applicabile.

• Mexico (COFEPRIS): Le valutazioni di equivalenza si concentrano principalmente sulla tossicità orale acuta (LD50 nel ratto), utilizzando banche dati o strumenti (Q)SAR riconosciuti (ad es. T.E.S.T.). I dati sulle impurezze di cinque lotti sono integrati con la tossicità della sostanza attiva per calcolare il contributo nel caso peggiore mediante il modello di additività delle dosi; gli altri endpoint sono considerati se richiesto specificamente.

• FAO/WHO Specifications: Per la valutazione delle impurezze nei pesticidi chimici si raccomanda l'uso di almeno due modelli (Q)SAR indipendenti (basati su regole e statistici) per massimizzare la sensibilità e la specificità delle previsioni, abbinati alla modellizzazione dell'additività delle dosi (LD50, ADI, BMD) per determinare il possibile contributo tossicologico nel caso peggiore.

• Stati Uniti, Canada, Argentina e altri mercati: previsioni in silico personalizzate e dossier basati sul peso dell'evidenza (WoE) a supporto delle registrazioni ai sensi di EPA, PMRA, SENASA e altre autorità regionali, adattati ai profili chimici e agli obiettivi normativi specifici.

Servizi di valutazione QSAR e tossicologica per i pesticidi

Sistemi e strumenti di previsione QSAR

REACH24H combina un'ampia gamma di strumenti in silico con competenze scientifiche per supportare la valutazione della (eco)tossicità, del destino ambientale e delle proprietà fisico-chimiche delle impurezze o dei composti bersaglio.

• Strumenti disponibili al pubblico: OECD QSAR Toolbox, Toxtree, T.E.S.T, VEGA hub, OPERA, ECOSAR, EPI Suite™, ecc.

• Strumenti commerciali: Derek Nexus™, Sarah Nexus™, Case Ultra ecc.

• Strumenti chemiometrici: ChemDraw, RDkit, ChemMine, AMBIT, CPDB/LCDB ecc.

QSAR Prediction Endpoints

• Proprietà fisico-chimiche: Log Kow, pKa, BCF ecc.

• Tossicologia sui mammiferi: genotossicità/mutagenicità, cancerogenicità, tossicità dello sviluppo/riproduttiva, tossicità orale acuta (LD50 nel ratto), interferenza endocrina, sensibilizzazione cutanea ecc.

• Ecotossicologia: tossicità acquatica, tossicità per le api mellifere ecc.

• Comportamento ambientale: persistenza, velocità di idrolisi, Koc ecc.

• Metaboliti e percorsi di degradazione o metabolici delle molecole

Valutazione della genotossicità e dell’interferenza endocrina

• Approcci alla valutazione delle impurezze genotossiche basati su quadri di riferimento consolidati, come ICH M7, ove pertinente

• valutazione in silico della clastogenicità

• Docking molecolare

• Formulare ipotesi sui meccanismi d’azione (MoA) sulla base del quadro degli adverse outcome pathway (AOP)

• Peso dell’evidenza (WoE)

QSAR Model Building

• Pulizia dei dati

• Descrittori molecolari

• Selezione dei modelli: modelli lineari e apprendimento automatico

• Convalida

• Dominio di applicabilità

• Rilascio

Esempi di progetti selezionati

I seguenti esempi anonimizzati illustrano come REACH24H applica QSAR, il peso dell’evidenza, la tossicologia computazionale e la revisione di esperti per affrontare complesse sfide normative in materia di pesticidi.

Perché scegliere REACH24H per QSAR sui pesticidi?

• Team multidisciplinare esperto: Team multidisciplinare composto da tossicologi, chimici computazionali in silico e specialisti in materia normativa.

• Rigoroso controllo interno della qualità: Rigorosa revisione interna tra pari per garantire relazioni scientificamente solide e pronte per la presentazione.

• Rete globale di esperti e laboratori GLP: Collaborazioni di lunga data con istituti di ricerca, esperti di settore e strutture di test GLP consolidate.

• Esperienza nella comunicazione con le autorità di regolamentazione: Esperienza nel supportare le comunicazioni con le autorità di regolamentazione dell’UE, dell’America Latina, dell’Asia-Pacifico e con organismi internazionali.

• Consegna tempestiva dei progetti e controllo dei costi: Tempi di risposta rapidi per aiutare i richiedenti di autorizzazioni per pesticidi a rispettare le scadenze di presentazione, ottimizzando al contempo i budget per i test.

• Riservatezza e protezione dei dati: Forte impegno per la sicurezza dei dati, la riservatezza e la protezione della proprietà intellettuale dei clienti.

• Gestione completa del progetto: Monitoraggio delle tappe dall’inizio alla fine e supporto su misura in diverse giurisdizioni.

Domande frequenti su QSAR per i pesticidi