Servizi di previsione QSAR e valutazione tossicologica dei pesticidi
Aggiornato il
Per la valutazione globale dell’equivalenza dei materiali tecnici dei pesticidi, la valutazione del rischio delle impurezze e lo sviluppo di nuovi pesticidi, REACH24H offre previsioni QSAR, valutazioni dei dati tossicologici, Read-Across, peso dell’evidenza (WoE) e ulteriori servizi di valutazione tossicologica.
In base ai requisiti normativi del mercato di destinazione, alla struttura chimica, al profilo delle impurezze e ai dati disponibili, i nostri esperti sviluppano modelli predittivi e strategie di valutazione adatti allo scopo per supportare la registrazione dei pesticidi, la giustificazione tecnica e le decisioni di R&S.
Quando servono previsioni QSAR per i pesticidi?
Le previsioni QSAR possono supportare diverse fasi della registrazione e dello sviluppo dei pesticidi, in particolare quando l’equivalenza tecnica, la sicurezza delle impurezze o lo screening iniziale richiedono ulteriori evidenze non sperimentali.
Equivalenza dei materiali tecnici
Quando una nuova fonte di materiale tecnico contiene nuove impurezze o livelli maggiori di impurezze esistenti rispetto alla fonte di riferimento, le previsioni QSAR e la revisione esperta possono supportare la valutazione dell’equivalenza tossicologica ed ecotossicologica di livello II.
Valutazione tossicologica delle impurezze
La QSAR può essere utilizzata per valutare la tossicità per la salute o l’ecotossicità delle impurezze nuove o aumentate e contribuire a colmare lacune essenziali nei dati per la valutazione normativa.
Sviluppo di nuovi pesticidi
La modellazione QSAR e lo screening virtuale possono inoltre supportare la R&S dei pesticidi, compresa l’individuazione di composti capostipite e la valutazione iniziale dei composti candidati.
Che cos’è la QSAR nelle presentazioni normative dei pesticidi?
I modelli di relazione quantitativa struttura–attività (QSAR) utilizzano approcci matematici, statistici o basati su regole esperte per prevedere proprietà fisico-chimiche, biologiche, tossicologiche o ambientali a partire dalla struttura molecolare. Nei documenti normativi e tecnici, SAR e QSAR sono spesso indicati collettivamente come (Q)SAR.
In generale, lo sviluppo di un modello (Q)SAR comprende le cinque fasi seguenti:
Gli approcci (Q)SAR sono generalmente utilizzati per valutare la tossicità per la salute o l’ecotossicità delle impurezze nuove o presenti a livelli maggiori in una nuova fonte di materiali tecnici (TC/TK). Le tossicità previste mediante (Q)SAR, in particolare la genotossicità, sono dati importanti per valutare se la nuova fonte di materiale tecnico sia tossicologicamente equivalente a quella di riferimento. Tali dati sono richiesti da un numero crescente di Paesi, regioni od organizzazioni, tra cui UE, Australia, Brasile, Messico, Russia, Argentina, ecc.
Nei quadri internazionali di equivalenza dei pesticidi (come EU SANCO/10597/2003 Rev. 10.1), se un materiale tecnico generico non supera il livello I (equivalenza chimica) a causa di impurezze nuove o aumentate, si attiva una valutazione di livello II (equivalenza tossicologica ed ecotossicologica). La previsione (Q)SAR in silico, combinata con la revisione tossicologica esperta, costituisce un percorso non sperimentale riconosciuto a livello internazionale per valutare i profili di pericolo delle impurezze, colmare lacune essenziali nei dati e supportare la deroga a sperimentazioni animali in vivo non necessarie.
Requisiti normativi globali per QSAR dei pesticidi ed equivalenza tecnica
Le aspettative normative possono variare in base alla giurisdizione, allo scopo della presentazione e alle condizioni specifiche del caso. Di seguito sono riassunti i principali requisiti e le pratiche di valutazione trattati nel quadro tecnico attuale.
Unione europea (UE): Le valutazioni di equivalenza di livello II secondo GD SANCO/10597/2003, revisione 10.1 possono utilizzare analisi (Q)SAR scientificamente giustificate per valutare la rilevanza tossicologica delle impurezze nuove o aumentate, supportate da interpretazione esperta e altre evidenze disponibili.
Brasile (ANVISA/MAPA): Le presentazioni per l’equivalenza tecnica richiedono tre sistemi esperti specialistici (ad es. Derek Nexus, OECD QSAR Toolbox, VEGA HUB). Si applica una strategia di valutazione per livelli basata sul contenuto di impurezze: 0.1%–<0.3% (mutagenicità, cancerogenicità, sensibilizzazione), 0.3%–<1.0% (+ tossicità riproduttiva) e 1.0%–<10% (+ tossicità per organi bersaglio, irritazione, tossicità orale acuta).
Per l’Australia (APVMA): Per le domande Health 6, le linee guida APVMA elencano l’analisi della genotossicità in silico, comprendente sia un metodo basato su regole sia uno statistico, tra i dati che possono essere presentati insieme ad altre evidenze o giustificazioni scientifiche, ove applicabili.
Messico (COFEPRIS): Le valutazioni di equivalenza si concentrano principalmente sulla tossicità orale acuta (LD50 nel ratto), utilizzando banche dati riconosciute o strumenti (Q)SAR (ad es. T.E.S.T.). I dati sulle impurezze di cinque lotti vengono integrati con la tossicità del principio attivo per calcolare il contributo nel caso peggiore mediante il modello di additività delle dosi; altri endpoint vengono trattati se specificamente richiesti.
Specifiche FAO/WHO: Le valutazioni delle impurezze dei pesticidi chimici raccomandano almeno due modelli (Q)SAR indipendenti, basati su regole e su metodi statistici, per massimizzare sensibilità e specificità delle previsioni, combinati con la modellazione dell’additività delle dosi (LD50, ADI, BMD) per determinare il contributo tossicologico nel peggiore caso possibile.
Stati Uniti, Canada, Argentina e altri mercati: Previsioni in silico e dossier sul peso dell’evidenza (WoE) personalizzati per supportare le registrazioni presso EPA, PMRA, SENASA e altre autorità regionali, adattati a profili chimici specifici e obiettivi normativi.
Servizi QSAR e di valutazione tossicologica dei pesticidi
QSAR e Read-Across per nuove impurezze o livelli maggiori di impurezze esistenti in una nuova fonte di materiale tecnico, nonché per altri composti bersaglio.
Modelli QSAR basati su regole e modelli statistici
Applicazione della soglia di rilevanza tossicologica (TTC)
Determinazione di limiti di esposizione basati sulla salute e soglie per le impurezze: PDE/ADE, AI, TTC
Read-across e ricerca della similarità chimica
Approcci definiti per la sensibilizzazione cutanea (OECD TG 497)
Screening virtuale a supporto della scoperta di composti guida per pesticidi
Formato di relazione sulle previsioni (Q)SAR (QPRF)
Formato di relazione sui modelli (Q)SAR (QMRF)
Sistemi e strumenti di previsione QSAR
REACH24H combina un’ampia gamma di strumenti in silico con competenze scientifiche per supportare la valutazione dell’(eco)tossicità, del destino ambientale e delle proprietà fisico-chimiche di impurezze o composti bersaglio.
Strumenti disponibili pubblicamente: OECD QSAR Toolbox, Toxtree, T.E.S.T, VEGA hub, OPERA, ECOSAR, EPI Suite™, ecc.
Strumenti commerciali: Derek Nexus™, Sarah Nexus™, Case Ultra, ecc.
Strumenti chemioinformatici: ChemDraw, RDkit, ChemMine, AMBIT, CPDB/LCDB, ecc.
Endpoint delle previsioni QSAR
Proprietà fisico-chimiche: Log Kow, pKa, BCF, ecc.
Tossicologia dei mammiferi: Genotossicità/mutagenicità, cancerogenicità, tossicità per lo sviluppo/la riproduzione, tossicità orale acuta (LD50 nel ratto), interferenza endocrina, sensibilizzazione cutanea, ecc.
Ecotossicologia: Tossicità acquatica, tossicità per le api mellifere, ecc.
Comportamento ambientale: Persistenza, velocità di idrolisi, Koc, ecc.
Metaboliti e vie di degradazione o metaboliche delle molecole
Valutazione della genotossicità e dell'interferenza endocrina
Approcci di valutazione delle impurezze genotossiche basati su quadri consolidati come ICH M7, ove pertinente
Valutazione in silico della clastogenicità
Docking molecolare
Formulare ipotesi sui meccanismi d’azione (MoA(s)) in base al quadro dei percorsi verso esiti avversi (AOP)
Peso dell'evidenza (WoE)
Costruzione del modello QSAR
Pulizia dei dati
Descrittori molecolari
Selezione del modello: modelli lineari e apprendimento automatico
Convalida
Dominio di applicabilità
Rilascio
Esempi selezionati di progetti
I seguenti esempi anonimizzati illustrano come REACH24H applica QSAR, peso dell’evidenza, tossicologia computazionale e revisione esperta per affrontare sfide normative complesse relative ai pesticidi.
Affrontare i dubbi sulla mutagenicità di una nuova impurezza senza ulteriori studi in vivo
Per una nuova impurezza che sollevava dubbi sulla genotossicità durante una valutazione di equivalenza di livello II nell’UE, REACH24H ha combinato sistemi riconosciuti di previsione in silico con una valutazione del peso dell’evidenza (WoE) da più fonti e una revisione tossicologica esperta.
La giustificazione tecnica risultante ha risposto al dubbio normativo e supportato l’accettazione della valutazione senza ulteriori studi in vivo, aiutando il cliente a evitare costi di sperimentazione significativi e potenziali ritardi nella presentazione.
Gestire la valutazione a livelli delle impurezze in Brasile per un profilo complesso di impurezze
Per un materiale tecnico con un profilo complesso di impurezze, REACH24H ha sviluppato una strategia di valutazione a livelli allineata ai requisiti di esame brasiliani vigenti.
Sono stati integrati più sistemi esperti ed evidenze tossicologiche per affrontare gli endpoint pertinenti e fornire una chiara giustificazione normativa. Il dossier tecnico è stato accettato senza richieste di ulteriori informazioni tecniche, aiutando il progetto a evitare ritardi dovuti alla rielaborazione e alla ripresentazione del dossier.
Stabilire un limite scientificamente giustificato per un’impurezza in tracce non isolabile
Un’impurezza in tracce in un materiale tecnico non poteva essere isolata in quantità sufficiente per studi tossicologici convenzionali.
REACH24H ha applicato approcci tossicologici non sperimentali insieme a una valutazione quantitativa dell’esposizione per caratterizzare il rischio potenziale e stabilire un limite scientificamente giustificato per l’impurezza.
La valutazione ha supportato la giustificazione normativa dell’impurezza al livello proposto, contribuendo a evitare studi sproporzionati e modifiche non necessarie del processo produttivo.
Rispondere in tempi ristretti a un dubbio normativo critico su un’impurezza
Dopo la presentazione, un’autorità normativa ha sollevato un dubbio tossicologico significativo su un’impurezza e richiesto un’ulteriore giustificazione tecnica entro un termine di risposta limitato.
REACH24H ha rapidamente integrato il dossier con evidenze mirate di tossicologia computazionale, interpretazione esperta e una valutazione integrata del peso dell’evidenza.
La risposta ha affrontato con successo il dubbio dell’autorità e ha consentito di proseguire l’esame senza il requisito di ulteriori studi inizialmente previsto.
Perché scegliere REACH24H per la QSAR dei pesticidi?
Team multidisciplinare esperto: Team multidisciplinare di tossicologi, chimici computazionali in silico e specialisti normativi.
Rigorosa revisione interna della qualità: Rigorosa revisione interna tra pari a supporto di relazioni scientificamente solide e pronte per la presentazione.
Rete globale di esperti e laboratori GLP: Collaborazione di lunga data con istituti di ricerca, esperti di settore e strutture di prova GLP consolidate.
Esperienza nella comunicazione normativa: Esperienza nel supportare la comunicazione con autorità normative nell’UE, in America Latina, nell’Asia-Pacifico e con organismi internazionali.
Rapida esecuzione dei progetti e controllo dei costi: Tempi rapidi per aiutare i richiedenti la registrazione di pesticidi a rispettare le scadenze di presentazione ottimizzando i budget di sperimentazione.
Riservatezza e protezione dei dati: Forte impegno per la sicurezza dei dati, la riservatezza e la protezione della proprietà intellettuale dei clienti.
Gestione del progetto dall’inizio alla fine: Monitoraggio delle tappe dall’inizio alla fine e supporto personalizzato in più giurisdizioni.
Domande frequenti sulla QSAR dei pesticidi
Non siete sicuri di quale approccio QSAR o di valutazione tossicologica sia adatto al vostro progetto?
REACH24H può esaminare il mercato di destinazione, il materiale tecnico o il profilo delle impurezze e i dati disponibili per individuare potenziali lacune e definire un percorso di valutazione appropriato.
Parliamo del vostro progetto QSAR
Scritto da
REACH24H Agrochemical Compliance Team
REACH24H
Il team agrochimico di REACH24H offre servizi integrati di conformità normativa globale alle imprese di pesticidi, biopesticidi, biocidi, biostimolanti e fertilizzanti. Copriamo mercati quali Cina, Stati Uniti, Europa, Asia-Pacifico e America Latina e abbiamo assistito oltre 600 imprese in tutto il mondo, raggiungendo più del 90% delle prime 100 imprese cinesi del settore dei pesticidi.