Dienstleistungen zur QSAR-Vorhersage und toxikologischen Bewertung von Pestiziden
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Für die weltweite Bewertung der Gleichwertigkeit technischer Pestizidmaterialien, die Risikobewertung von Verunreinigungen und die Entwicklung neuer Pestizide bietet REACH24H QSAR-Vorhersagen, Bewertungen toxikologischer Daten, Read-Across, Beweiskraftbewertungen (WoE) und weiterführende toxikologische Bewertungsleistungen.
Auf Grundlage der regulatorischen Anforderungen des Zielmarkts, der chemischen Struktur, des Verunreinigungsprofils und der verfügbaren Daten entwickeln unsere Experten zweckgerechte Vorhersagemodelle und Bewertungsstrategien zur Unterstützung von Pestizidregistrierungen, technischen Begründungen und Entscheidungen in Forschung und Entwicklung.
Wann werden QSAR-Vorhersagen für Pestizide benötigt?
QSAR-Vorhersagen können mehrere Phasen der Pestizidregistrierung und -entwicklung unterstützen, insbesondere wenn für technische Gleichwertigkeit, Sicherheit von Verunreinigungen oder frühe Screening-Verfahren zusätzliche Nachweise ohne Prüfungen erforderlich sind.
Gleichwertigkeit technischer Materialien
Enthält eine neue Quelle technischen Materials gegenüber der Referenzquelle neue Verunreinigungen oder erhöhte Gehalte bestehender Verunreinigungen, können QSAR-Vorhersagen und Expertenprüfungen die Bewertung der toxikologischen und ökotoxikologischen Gleichwertigkeit auf Stufe II unterstützen.
Toxikologische Bewertung von Verunreinigungen
QSAR kann zur Bewertung der Gesundheits- oder Ökotoxizität neuer oder erhöhter Verunreinigungen eingesetzt werden und dazu beitragen, entscheidende Datenlücken für die regulatorische Bewertung zu schließen.
Entwicklung neuer Pestizide
QSAR-Modellierung und virtuelles Screening können auch die Forschung und Entwicklung von Pestiziden unterstützen, einschließlich der Identifizierung von Leitstrukturen und der frühen Bewertung von Kandidatenverbindungen.
Was bedeutet QSAR bei regulatorischen Pestizideinreichungen?
Modelle quantitativer Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSAR) nutzen mathematische, statistische oder auf Expertenregeln basierende Ansätze, um aus der Molekülstruktur physikalisch-chemische, biologische, toxikologische oder umweltbezogene Eigenschaften vorherzusagen. In regulatorischen und technischen Dokumenten werden SAR und QSAR häufig gemeinsam als (Q)SAR bezeichnet.
Die Entwicklung eines (Q)SAR-Modells umfasst im Allgemeinen die folgenden fünf Schritte:
(Q)SAR-Ansätze werden üblicherweise eingesetzt, um die Gesundheits- oder Ökotoxizität neuer Verunreinigungen bzw. erhöhter Verunreinigungsgehalte in einer neuen Quelle technischer Materialien (TC/TK) zu bewerten. Die mittels (Q)SAR vorhergesagten Toxizitäten, insbesondere die Genotoxizität, sind wichtige Daten zur Bewertung, ob die neue Quelle technischen Materials toxikologisch der Referenzquelle entspricht. Diese Daten werden von immer mehr Ländern, Regionen oder Organisationen verlangt, darunter die EU, Australien, Brasilien, Mexiko, Russland, Argentinien usw.
Nach internationalen Rahmenwerken zur Pestizidgleichwertigkeit (wie EU SANCO/10597/2003 Rev. 10.1) wird eine Bewertung auf Stufe II (toxikologische und ökotoxikologische Gleichwertigkeit) ausgelöst, wenn ein generisches technisches Material aufgrund neu eingeführter oder erhöhter Verunreinigungen Stufe I (chemische Gleichwertigkeit) nicht besteht. Die Kombination von in silico-(Q)SAR-Vorhersagen mit toxikologischer Expertenprüfung ist ein international anerkannter Ansatz ohne Prüfungen, um Gefahrenprofile von Verunreinigungen zu bewerten, entscheidende Datenlücken zu schließen und den Verzicht auf unnötige in vivo-Tierversuche zu unterstützen.
Weltweite regulatorische Anforderungen an QSAR für Pestizide und technische Gleichwertigkeit
Regulatorische Erwartungen können je nach Rechtsraum, Einreichungszweck und Einzelfallbedingungen variieren. Nachfolgend werden wichtige Anforderungen und Bewertungsverfahren des aktuellen technischen Rahmens zusammengefasst.
Europäische Union (EU): Bewertungen der Gleichwertigkeit auf Stufe II nach GD SANCO/10597/2003, Fassung 10.1 können wissenschaftlich begründete (Q)SAR-Analysen zur Bewertung der toxikologischen Relevanz neuer oder erhöhter Verunreinigungen nutzen, unterstützt durch Experteninterpretation und weitere verfügbare Nachweise.
Brasilien (ANVISA/MAPA): Einreichungen zur technischen Gleichwertigkeit erfordern drei spezialisierte Expertensysteme (z. B. Derek Nexus, OECD QSAR Toolbox, VEGA HUB). Je nach Verunreinigungsgehalt gilt eine gestufte Bewertungsstrategie: 0.1%–<0.3% (Mutagenität, Karzinogenität, Sensibilisierung), 0.3%–<1.0% (+ Reproduktionstoxizität) und 1.0%–<10% (+ Zielorgantoxizität, Reizung, akute orale Toxizität).
Australien (APVMA): Bei Anträgen der Kategorie Health 6 führen die Leitlinien der APVMA in silico-Genotoxizitätsanalysen mit sowohl einer regelbasierten als auch einer statistischen Methode als Teil der Daten auf, die zusammen mit weiteren Nachweisen oder wissenschaftlichen Begründungen eingereicht werden können, soweit zutreffend.
Mexiko (COFEPRIS): Gleichwertigkeitsbewertungen konzentrieren sich hauptsächlich auf die akute orale Toxizität (LD50 bei Ratten) anhand anerkannter Datenbanken oder (Q)SAR-Werkzeuge (z. B. T.E.S.T.). Verunreinigungsdaten aus fünf Chargen werden mit der Wirkstofftoxizität kombiniert, um mittels eines Dosisadditivitätsmodells den Beitrag im ungünstigsten Fall zu berechnen; andere Endpunkte werden bei ausdrücklicher Anforderung behandelt.
Spezifikationen von FAO/WHO: Für Verunreinigungsbewertungen chemischer Pestizide werden mindestens zwei unabhängige (Q)SAR-Modelle (regelbasiert und statistisch) empfohlen, um Vorhersagesensitivität und -spezifität zu maximieren. Sie werden mit Dosisadditivitätsmodellen (LD50, ADI, BMD) kombiniert, um den größtmöglichen toxikologischen Beitrag im ungünstigsten Fall zu bestimmen.
USA, Kanada, Argentinien und weitere Märkte: Maßgeschneiderte in silico-Vorhersagen und Dossiers zur Beweiskraftbewertung (WoE) unterstützen Registrierungen bei EPA, PMRA, SENASA und weiteren regionalen Behörden, abgestimmt auf spezifische chemische Profile und regulatorische Ziele.
QSAR- und toxikologische Bewertungsleistungen für Pestizide
QSAR und Read-Across für neue Verunreinigungen oder erhöhte Gehalte bestehender Verunreinigungen in einer neuen Quelle technischen Materials sowie für andere Zielverbindungen.
Regelbasierte und statistisch basierte QSAR-Modelle
Anwendung des Schwellenwerts für toxikologische Bedenken (TTC)
Ableitung gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwerte und Schwellenwerte für Verunreinigungen: PDE/ADE, AI, TTC
Read-Across und Suche nach chemischer Ähnlichkeit
Definierte Ansätze zur Hautsensibilisierung (OECD TG 497)
Virtuelles Screening zur Unterstützung der Entdeckung von Pestizid-Leitstrukturen
Berichtsformat für (Q)SAR-Vorhersagen (QPRF)
Berichtsformat für (Q)SAR-Modelle (QMRF)
Systeme und Werkzeuge für QSAR-Vorhersagen
REACH24H verbindet eine breite Palette von in silico-Werkzeugen mit wissenschaftlicher Expertise zur Unterstützung der Bewertung von (Öko-)Toxizität, Umweltverhalten und physikalisch-chemischen Eigenschaften von Verunreinigungen oder Zielverbindungen.
Öffentlich verfügbare Werkzeuge: OECD QSAR Toolbox, Toxtree, T.E.S.T, VEGA hub, OPERA, ECOSAR, EPI Suite™ usw.
Kommerzielle Werkzeuge: Derek Nexus™, Sarah Nexus™, Case Ultra usw.
Chemoinformatische Werkzeuge: ChemDraw, RDkit, ChemMine, AMBIT, CPDB/LCDB usw.
Endpunkte für QSAR-Vorhersagen
Physikalisch-chemische Eigenschaften: Log Kow, pKa, BCF usw.
Säugetiertoxikologie: Genotoxizität/Mutagenität, Karzinogenität, Entwicklungs-/Reproduktionstoxizität, akute orale Toxizität (LD50 bei Ratten), endokrine Disruption, Hautsensibilisierung usw.
Ökotoxikologie: Aquatische Toxizität, Toxizität für Honigbienen usw.
Umweltverhalten: Persistenz, Hydrolysegeschwindigkeit, Koc usw.
Metaboliten sowie Abbau- oder Stoffwechselwege von Molekülen
Bewertung der Genotoxizität und endokrinen Disruption
Ansätze zur Bewertung genotoxischer Verunreinigungen auf Grundlage etablierter Rahmenwerke wie ICH M7, soweit relevant
Bewertung der Klastogenität in silico
Molekulares Docking
Postulierung von Wirkmechanismen (MoA(s)) auf Grundlage des Rahmens für schädliche Wirkungswege (AOP)
Beweiskraft (Weight of Evidence, WoE)
Erstellung von QSAR-Modellen
Datenbereinigung
Molekulare Deskriptoren
Modellauswahl: lineare Modelle und maschinelles Lernen
Validierung
Anwendungsbereich
Freigabe
Ausgewählte Projektbeispiele
Die folgenden anonymisierten Beispiele zeigen, wie REACH24H QSAR, Beweiskraftbewertungen, computergestützte Toxikologie und Expertenprüfungen einsetzt, um komplexe regulatorische Herausforderungen bei Pestiziden zu bewältigen.
Klärung von Mutagenitätsbedenken bei einer neuen Verunreinigung ohne zusätzliche in vivo-Prüfungen
Bei einer neuen Verunreinigung, die während einer Gleichwertigkeitsbewertung auf Stufe II in der EU Genotoxizitätsbedenken auslöste, kombinierte REACH24H anerkannte in silico-Vorhersagesysteme mit einer Beweiskraftbewertung (WoE) aus mehreren Quellen und einer toxikologischen Expertenprüfung.
Die daraus entstandene technische Begründung klärte die regulatorischen Bedenken und unterstützte die Anerkennung der Bewertung ohne zusätzliche in vivo-Prüfungen und half dem Kunden so, erhebliche Prüfkosten und mögliche Verzögerungen bei der Einreichung zu vermeiden.
Bewältigung der gestuften Verunreinigungsbewertung in Brasilien bei einem komplexen Verunreinigungsprofil
Für ein technisches Material mit komplexem Verunreinigungsprofil entwickelte REACH24H eine gestufte Bewertungsstrategie, die auf die aktuellen brasilianischen Prüfanforderungen abgestimmt war.
Mehrere Expertensysteme und toxikologische Nachweise wurden zusammengeführt, um die relevanten Endpunkte zu bearbeiten und eine klare regulatorische Begründung zu liefern. Das technische Dossier wurde ohne zusätzliche Anfragen nach technischen Informationen akzeptiert und half so, projektbezogene Verzögerungen durch Überarbeitung und erneute Einreichung des Dossiers zu vermeiden.
Festlegung eines wissenschaftlich begründeten Grenzwerts für eine nicht isolierbare Spurenverunreinigung
Eine Spurenverunreinigung in einem technischen Material konnte nicht in ausreichender Menge für konventionelle toxikologische Prüfungen isoliert werden.
REACH24H setzte toxikologische Ansätze ohne Prüfungen zusammen mit einer quantitativen Expositionsbewertung ein, um das potenzielle Risiko zu charakterisieren und einen wissenschaftlich begründeten Grenzwert für die Verunreinigung festzulegen.
Die Bewertung unterstützte die regulatorische Begründung der Verunreinigung auf dem vorgeschlagenen Niveau und half dabei, unverhältnismäßige Prüfungen und unnötige Änderungen des Herstellungsverfahrens zu vermeiden.
Beantwortung kritischer behördlicher Bedenken zu einer Verunreinigung unter engem Zeitrahmen
Nach der Einreichung äußerte eine Regulierungsbehörde erhebliche toxikologische Bedenken zu einer Verunreinigung und verlangte innerhalb einer begrenzten Antwortfrist eine zusätzliche technische Begründung.
REACH24H ergänzte das Dossier rasch um gezielte computertoxikologische Nachweise, eine Experteninterpretation und eine integrierte Beweiskraftbewertung.
Die Antwort klärte die Bedenken der Behörde erfolgreich und ermöglichte die Fortsetzung der Prüfung ohne die ursprünglich erwartete zusätzliche Prüfanforderung.
Warum REACH24H für Pestizid-QSAR wählen?
Erfahrenes multidisziplinäres Team: Multidisziplinäres Team aus Toxikologen, in silico-Computerchemikern und Regulierungsspezialisten.
Strenge interne Qualitätsprüfung: Strenge interne Begutachtung zur Unterstützung wissenschaftlich belastbarer und einreichungsfertiger Berichte.
Weltweites Experten- und GLP-Labornetzwerk: Langjährige Zusammenarbeit mit Forschungsinstituten, Fachexperten und etablierten GLP-Prüfeinrichtungen.
Erfahrung in der Behördenkommunikation: Erfahrung in der Unterstützung der Kommunikation mit Regulierungsbehörden in der EU, Lateinamerika und im Asien-Pazifik-Raum sowie mit internationalen Gremien.
Reaktionsschnelle Projektabwicklung und Kostenkontrolle: Kurze Bearbeitungszeiten unterstützen Pestizidantragsteller bei der Einhaltung von Einreichungsfristen und der Optimierung ihrer Prüfbudgets.
Vertraulichkeit und Datenschutz: Starkes Engagement für Datensicherheit, Vertraulichkeit und den Schutz des geistigen Eigentums unserer Kunden.
Durchgängiges Projektmanagement: Durchgängige Verfolgung der Meilensteine und maßgeschneiderte Unterstützung über mehrere Rechtsräume hinweg.
Häufig gestellte Fragen zu QSAR für Pestizide
Sie sind unsicher, welcher QSAR- oder toxikologische Bewertungsansatz für Ihr Projekt geeignet ist?
REACH24H kann Ihren Zielmarkt, Ihr technisches Material oder Verunreinigungsprofil sowie die verfügbaren Daten prüfen, um mögliche Datenlücken zu ermitteln und einen geeigneten Bewertungsweg festzulegen.
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Verfasst von
REACH24H Agrochemical Compliance Team
REACH24H
Das Agrochemikalien-Team von REACH24H bietet Unternehmen aus den Bereichen Pestizide, Biopestizide, Biozide, Biostimulanzien und Düngemittel umfassende globale Dienstleistungen zur regulatorischen Compliance aus einer Hand. Wir decken Märkte wie China, die USA, Europa, den asiatisch-pazifischen Raum und Lateinamerika ab und haben weltweit mehr als 600 Unternehmen betreut. Dabei erreichen wir über 90% der Top 100 Pestizidunternehmen Chinas.