Services de prédiction QSAR et d’évaluation toxicologique des pesticides
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Pour l’évaluation mondiale de l’équivalence des matières techniques de pesticides, l’évaluation des risques liés aux impuretés et le développement de nouveaux pesticides, REACH24H fournit des prédictions QSAR, des évaluations de données toxicologiques, du Read-Across, une appréciation du poids de la preuve (WoE) et des évaluations toxicologiques complémentaires.
Sur la base des exigences réglementaires du marché cible, de la structure chimique, du profil d’impuretés et des données disponibles, nos experts élaborent des modèles prédictifs et des stratégies d’évaluation adaptés afin de soutenir l’enregistrement des pesticides, la justification technique et les décisions de R&D.
Quand une prédiction QSAR est-elle nécessaire pour les pesticides ?
Les prédictions QSAR peuvent soutenir plusieurs étapes de l’enregistrement et du développement des pesticides, notamment lorsque l’équivalence technique, la sécurité des impuretés ou le criblage précoce nécessitent des éléments probants supplémentaires sans essais.
Équivalence des matières techniques
Lorsqu’une nouvelle source de matière technique contient de nouvelles impuretés ou des teneurs accrues en impuretés existantes par rapport à la source de référence, les prédictions QSAR et l’examen expert peuvent soutenir l’évaluation de l’équivalence toxicologique et écotoxicologique de niveau II.
Évaluation toxicologique des impuretés
La QSAR peut servir à évaluer la toxicité pour la santé ou l’écotoxicité des impuretés nouvelles ou accrues et à combler des lacunes critiques dans les données destinées à l’évaluation réglementaire.
Développement de nouveaux pesticides
La modélisation QSAR et le criblage virtuel peuvent également soutenir la R&D des pesticides, notamment la découverte de composés chefs de file et l’évaluation précoce des composés candidats.
Qu’est-ce que la QSAR dans les dossiers réglementaires de pesticides ?
Les modèles de relation quantitative structure–activité (QSAR) utilisent des approches mathématiques, statistiques ou fondées sur des règles d’experts pour prédire les propriétés physico-chimiques, biologiques, toxicologiques ou environnementales à partir de la structure moléculaire. Dans les documents réglementaires et techniques, SAR et QSAR sont souvent désignés collectivement par (Q)SAR.
En général, le développement d’un modèle (Q)SAR comprend les cinq étapes suivantes :
Les approches (Q)SAR servent généralement à évaluer la toxicité pour la santé ou l’écotoxicité des impuretés nouvelles ou présentes à des teneurs accrues dans une nouvelle source de matières techniques (TC/TK). Les toxicités prédites par (Q)SAR, notamment la génotoxicité, constituent des données importantes pour évaluer si cette nouvelle source est toxicologiquement équivalente à la source de référence. Ces données sont exigées par un nombre croissant de pays, régions ou organisations, notamment l’UE, l’Australie, le Brésil, le Mexique, la Russie, l’Argentine, etc.
Dans les cadres internationaux d’équivalence des pesticides (tels que EU SANCO/10597/2003 Rev. 10.1), lorsqu’une matière technique générique ne satisfait pas au niveau I (équivalence chimique) du fait d’impuretés nouvellement introduites ou accrues, une évaluation de niveau II (équivalence toxicologique et écotoxicologique) est déclenchée. La prédiction (Q)SAR in silico combinée à un examen toxicologique expert constitue une voie internationalement reconnue, sans essais, pour évaluer les profils de danger des impuretés, combler des lacunes critiques et soutenir la dispense d’essais animaux in vivo inutiles.
Exigences réglementaires mondiales concernant la QSAR des pesticides et l’équivalence technique
Les attentes réglementaires peuvent varier selon la juridiction, l’objet du dossier et les conditions propres au cas. Les points suivants résument les principales exigences et pratiques d’évaluation abordées dans le cadre technique actuel.
Union européenne (UE) : Les évaluations d’équivalence de niveau II selon GD SANCO/10597/2003, révision 10.1 peuvent utiliser des analyses (Q)SAR scientifiquement justifiées pour évaluer la pertinence toxicologique des impuretés nouvelles ou accrues, étayées par une interprétation experte et d’autres éléments probants disponibles.
Brésil (ANVISA/MAPA): Les dossiers d’équivalence technique nécessitent trois systèmes experts spécialisés (p. ex. Derek Nexus, OECD QSAR Toolbox, VEGA HUB). Une stratégie d’évaluation par paliers s’applique selon la teneur en impuretés : 0.1%–<0.3% (mutagénicité, cancérogénicité, sensibilisation), 0.3%–<1.0% (+ toxicité pour la reproduction) et 1.0%–<10% (+ toxicité pour les organes cibles, irritation, toxicité orale aiguë).
Australie (APVMA) : Pour les demandes Health 6, les orientations de l’APVMA énumèrent les analyses de génotoxicité in silico comprenant une méthode fondée sur des règles et une méthode statistique parmi les données pouvant être soumises, accompagnées d’autres éléments probants ou d’une justification scientifique, selon le cas.
Mexique (COFEPRIS) : Les évaluations d’équivalence portent principalement sur la toxicité orale aiguë (LD50 chez le rat), à l’aide de bases de données reconnues ou d’outils (Q)SAR (p. ex. T.E.S.T.). Les données d’impuretés de cinq lots sont intégrées à la toxicité de la substance active pour calculer la contribution dans le pire cas à l’aide du modèle d’additivité des doses ; d’autres paramètres sont abordés sur demande spécifique.
Spécifications FAO/WHO : Les évaluations des impuretés des pesticides chimiques recommandent au moins deux modèles (Q)SAR indépendants, l’un fondé sur des règles et l’autre statistique, afin de maximiser la sensibilité et la spécificité des prédictions. Ils sont combinés à une modélisation de l’additivité des doses (LD50, ADI, BMD) pour déterminer la contribution toxicologique dans le pire cas possible.
États-Unis, Canada, Argentine et autres marchés : Des prédictions in silico et des dossiers fondés sur le poids de la preuve (WoE) sur mesure soutiennent les enregistrements auprès de l’EPA, de la PMRA, du SENASA et d’autres autorités régionales, en fonction des profils chimiques spécifiques et des objectifs réglementaires.
Services QSAR et d’évaluation toxicologique des pesticides
QSAR et Read-Across pour les nouvelles impuretés ou les teneurs accrues en impuretés existantes dans une nouvelle source de matière technique, ainsi que pour d’autres composés cibles.
Modèles QSAR fondés sur des règles et des méthodes statistiques
Application du seuil de préoccupation toxicologique (TTC)
Détermination de limites d’exposition fondées sur la santé et de seuils pour les impuretés : PDE/ADE, AI, TTC
Read-Across et recherche de similarité chimique
Approches définies pour la sensibilisation cutanée (OECD TG 497)
Criblage virtuel pour soutenir la découverte de composés chefs de file pour les pesticides
Format de rapport de prédiction (Q)SAR (QPRF)
Format de rapport de modèle (Q)SAR (QMRF)
Systèmes et outils de prédiction QSAR
REACH24H associe une large gamme d’outils in silico à une expertise scientifique pour soutenir l’évaluation de l’(éco)toxicité, du devenir dans l’environnement et des propriétés physico-chimiques des impuretés ou des composés cibles.
Outils accessibles au public : OECD QSAR Toolbox, Toxtree, T.E.S.T, VEGA hub, OPERA, ECOSAR, EPI Suite™, entre autres
Outils commerciaux : Derek Nexus™, Sarah Nexus™, Case Ultra, entre autres
Outils de chimio-informatique : ChemDraw, RDkit, ChemMine, AMBIT, CPDB/LCDB, entre autres
Critères d’effet des prédictions QSAR
Propriétés physico-chimiques : Log Kow, pKa, BCF, entre autres
Toxicologie des mammifères : Génotoxicité/mutagénicité, cancérogénicité, toxicité pour le développement/la reproduction, toxicité orale aiguë (LD50 chez le rat), perturbation endocrinienne, sensibilisation cutanée, etc.
Écotoxicologie : Toxicité aquatique, toxicité pour les abeilles domestiques, etc.
Comportement dans l’environnement : Persistance, vitesse d’hydrolyse, Koc, etc.
Métabolites et voies de dégradation ou voies métaboliques des molécules
Évaluation de la génotoxicité et de la perturbation endocrinienne
Approches d’évaluation des impuretés génotoxiques s’appuyant sur des cadres établis tels que ICH M7, lorsque cela est pertinent
Évaluation in silico de la clastogénicité
Amarrage moléculaire
Postuler des modes d’action (MoA(s)) à partir du cadre des voies menant à des effets néfastes (AOP)
Poids des preuves (WoE)
Construction de modèles QSAR
Nettoyage des données
Descripteurs moléculaires
Sélection des modèles : modèles linéaires et apprentissage automatique
Validation
Domaine d’application
Mise à disposition
Exemples de projets sélectionnés
Les exemples anonymisés suivants illustrent comment REACH24H utilise la QSAR, le poids de la preuve, la toxicologie computationnelle et l’examen expert pour relever des défis réglementaires complexes liés aux pesticides.
Répondre aux préoccupations de mutagénicité d’une nouvelle impureté sans essais in vivo supplémentaires
Pour une nouvelle impureté soulevant des préoccupations de génotoxicité lors d’une évaluation d’équivalence de niveau II dans l’UE, REACH24H a combiné des systèmes reconnus de prédiction in silico, une évaluation du poids de la preuve (WoE) issue de plusieurs sources et un examen toxicologique expert.
La justification technique obtenue a répondu à la préoccupation réglementaire et soutenu l’acceptation de l’évaluation sans essais in vivo supplémentaires, aidant ainsi le client à éviter des coûts d’essais importants et des retards potentiels de soumission.
Gérer l’évaluation par niveaux des impuretés au Brésil pour un profil d’impuretés complexe
Pour une matière technique présentant un profil d’impuretés complexe, REACH24H a élaboré une stratégie d’évaluation par niveaux adaptée aux exigences d’examen brésiliennes en vigueur.
Plusieurs systèmes experts et éléments de preuve toxicologiques ont été intégrés pour traiter les critères d’effet pertinents et fournir une justification réglementaire claire. Le dossier technique a été accepté sans demande d’informations techniques supplémentaires, contribuant ainsi à éviter les retards liés à la révision et à la nouvelle soumission du dossier.
Établir une limite scientifiquement justifiée pour une impureté à l’état de traces impossible à isoler
Une impureté à l’état de traces dans une matière technique ne pouvait pas être isolée en quantité suffisante pour des essais toxicologiques conventionnels.
REACH24H a utilisé des approches toxicologiques sans essais associées à une évaluation quantitative de l’exposition pour caractériser le risque potentiel et établir une limite scientifiquement justifiée pour l’impureté.
L’évaluation a soutenu la justification réglementaire de l’impureté au niveau proposé, contribuant à éviter des essais disproportionnés et des modifications inutiles du procédé de fabrication.
Répondre dans un délai court à une préoccupation réglementaire critique concernant une impureté
Après la soumission, une autorité réglementaire a soulevé une préoccupation toxicologique importante concernant une impureté et demandé une justification technique supplémentaire dans un délai de réponse limité.
REACH24H a rapidement complété le dossier avec des éléments ciblés de toxicologie computationnelle, une interprétation experte et une évaluation intégrée du poids de la preuve.
La réponse a permis de répondre à la préoccupation de l’autorité et de poursuivre l’examen sans l’exigence d’essais supplémentaires initialement anticipée.
Pourquoi choisir REACH24H pour la QSAR des pesticides ?
Équipe multidisciplinaire expérimentée : Équipe multidisciplinaire de toxicologues, de chimistes computationnels in silico et de spécialistes réglementaires.
Examen interne rigoureux de la qualité : Examen interne rigoureux par les pairs pour soutenir des rapports scientifiquement solides et prêts à être soumis.
Réseau mondial d’experts et de laboratoires GLP : Collaboration de longue date avec des instituts de recherche, des experts spécialisés et des installations d’essais GLP établies.
Expérience de la communication réglementaire : Expérience du soutien à la communication avec les autorités réglementaires de l’UE, d’Amérique latine, d’Asie-Pacifique et les organismes internationaux.
Réalisation réactive des projets et maîtrise des coûts : Délais d’exécution courts pour aider les demandeurs d’enregistrement de pesticides à respecter les échéances de soumission tout en optimisant leurs budgets d’essais.
Confidentialité et protection des données : Engagement fort en faveur de la sécurité des données, de la confidentialité et de la protection de la propriété intellectuelle des clients.
Gestion de projet de bout en bout : Suivi des étapes clés de bout en bout et accompagnement adapté dans plusieurs juridictions.
Questions fréquentes sur la QSAR des pesticides
Vous ne savez pas quelle approche QSAR ou d’évaluation toxicologique convient à votre projet ?
REACH24H peut examiner votre marché cible, votre matière technique ou votre profil d’impuretés ainsi que les données disponibles afin d’identifier les lacunes potentielles et de définir une voie d’évaluation appropriée.
Parlons de votre projet QSAR
Rédigé par
REACH24H Agrochemical Compliance Team
REACH24H
L’équipe agrochimique de REACH24H propose des services intégrés de conformité réglementaire mondiale aux entreprises de pesticides, de biopesticides, de biocides, de biostimulants et d’engrais. Présents sur des marchés tels que la Chine, les États-Unis, l’Europe, l’Asie-Pacifique et l’Amérique latine, nous avons accompagné plus de 600 entreprises dans le monde et couvert plus de 90% des 100 premières entreprises chinoises de pesticides.