Services de prédiction QSAR et d’évaluation toxicologique des pesticides
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Pour les pesticides à l’échelle mondiale évaluation de l’équivalence des matières techniques, évaluation des risques liés aux impuretés et développement de nouveaux pesticides, REACH24H propose des services de prédiction QSAR, d’évaluation des données toxicologiques, de Read-Across, de poids de la preuve (WoE) et d’évaluation toxicologique complémentaire.
En fonction des exigences réglementaires du marché cible, de la structure chimique, du profil d’impuretés et des données disponibles, nos experts élaborent des modèles de prédiction et des stratégies d’évaluation adaptés à l’objectif visé afin de soutenir l’enregistrement des pesticides, la justification technique et la prise de décision en R&D.
Quand la prédiction QSAR est-elle nécessaire pour les pesticides ?
La prédiction QSAR peut soutenir plusieurs étapes de l’enregistrement et du développement des pesticides, notamment lorsque l’équivalence technique, la sécurité des impuretés ou le criblage précoce nécessite des éléments de preuve supplémentaires sans essais.
Équivalence des matières techniques
Lorsqu’une nouvelle source de matière technique contient de nouvelles impuretés ou des concentrations accrues d’impuretés existantes par rapport à la source de référence, la prédiction QSAR et l’examen par des experts peuvent contribuer à l’évaluation de l’équivalence toxicologique et écotoxicologique de niveau II.
Évaluation toxicologique des impuretés
La QSAR peut être utilisée pour évaluer la toxicité pour la santé ou l’écotoxicité des impuretés nouvelles ou présentes à des concentrations accrues, et pour contribuer à combler les lacunes critiques en matière de données dans le cadre de l’évaluation réglementaire.
Développement de nouveaux pesticides
La modélisation QSAR et le criblage virtuel peuvent également soutenir la R&D sur les pesticides, notamment la découverte de molécules chefs de file et l’évaluation précoce de composés candidats.
Qu’est-ce que la QSAR dans les dossiers réglementaires relatifs aux pesticides ?
Les modèles de relation quantitative structure-activité (QSAR) utilisent des approches mathématiques, statistiques ou fondées sur des règles d’experts pour prédire les propriétés physicochimiques, biologiques, toxicologiques ou environnementales à partir de la structure moléculaire. Dans les documents réglementaires et techniques, SAR et QSAR sont souvent désignées collectivement par (Q)SAR.
En général, l’élaboration d’un modèle (Q)SAR comporte les cinq étapes suivantes :
Les approches (Q)SAR sont généralement utilisées pour évaluer la toxicité pour la santé ou l’écotoxicité de nouvelles impuretés ou d’impuretés présentes à des concentrations accrues dans une nouvelle source de matières techniques (TC/TK). Les toxicités prédites au moyen de la (Q)SAR, en particulier en matière de génotoxicité, constituent des données importantes pour évaluer si la nouvelle source de matière technique est toxicologiquement équivalente à la source de référence. Ces données sont exigées par un nombre croissant de pays, de régions et d’organisations, notamment l’UE, l’Australie, le Brésil, le Mexique, la Russie et l’Argentine.
Dans le cadre des dispositifs internationaux d’équivalence des pesticides (tels que EU SANCO/10597/2003 Rev. 10.1), lorsqu’une matière technique générique ne satisfait pas au niveau I (équivalence chimique) en raison de l’introduction de nouvelles impuretés ou de l’augmentation de leur concentration, une évaluation de niveau II (équivalence toxicologique et écotoxicologique) est déclenchée. La prédiction (Q)SAR in silico, combinée à l’examen par des experts en toxicologie, constitue une voie sans essais reconnue à l’échelle internationale pour évaluer les profils de danger des impuretés, combler les lacunes critiques en matière de données et justifier la dispense d’essais inutiles sur des animaux in vivo.
Exigences réglementaires mondiales relatives à la QSAR des pesticides et à l’équivalence technique
Les attentes réglementaires peuvent varier selon la juridiction, l’objet du dossier et les circonstances propres à chaque cas. Ce qui suit résume les principales exigences et pratiques d’évaluation prises en compte dans le cadre technique actuel.
European Union (EU): Les évaluations d’équivalence de niveau II prévues par GD SANCO/10597/2003 Rev. 10.1 peuvent faire appel à une analyse (Q)SAR scientifiquement justifiée afin d’évaluer la pertinence toxicologique des impuretés nouvelles ou présentes à des concentrations accrues, étayée par l’interprétation d’experts et d’autres éléments de preuve disponibles.
Brazil (ANVISA/MAPA): Les dossiers de soumission d’équivalence technique exigent trois systèmes experts spécialisés (par exemple, Derek Nexus, OECD QSAR Toolbox, VEGA HUB). Une stratégie d’évaluation par niveaux s’applique en fonction de la teneur en impuretés : 0.1%–<0.3% (mutagénicité, cancérogénicité, sensibilisation), 0.3%–<1.0% (+ toxicité pour la reproduction) et 1.0%–<10% (+ toxicité pour les organes cibles, irritation, toxicité aiguë par voie orale).
Australia (APVMA): Pour les demandes Health 6, les lignes directrices de l’APVMA mentionnent l’analyse in silico de la génotoxicité, comprenant une méthode fondée sur des règles et une méthode statistique, parmi les données susceptibles d’être soumises, accompagnées, le cas échéant, d’autres éléments de preuve ou d’une justification scientifique.
Mexico (COFEPRIS): Les évaluations d’équivalence portent principalement sur la toxicité aiguë par voie orale (DL50 chez le rat), au moyen de bases de données ou d’outils (Q)SAR reconnus (par exemple, T.E.S.T.). Les données sur les impuretés de cinq lots sont intégrées aux données de toxicité de la substance active afin de calculer la contribution dans le pire des cas à l’aide du modèle d’additivité des doses ; d’autres critères d’évaluation sont pris en compte sur demande spécifique.
FAO/WHO Specifications: Pour l’évaluation des pesticides chimiques, il est recommandé d’utiliser au moins deux modèles (Q)SAR indépendants (fondés sur des règles et des méthodes statistiques) afin de maximiser la sensibilité et la spécificité des prédictions, en combinaison avec la modélisation de l’additivité des doses (DL50, DJA, BMD) pour déterminer la contribution toxicologique maximale possible.
États-Unis, Canada, Argentine et autres marchés : Prédictions in silico personnalisées et dossiers fondés sur le poids de la preuve (WoE) pour soutenir les demandes d’enregistrement auprès de EPA, PMRA, SENASA et d’autres autorités régionales, adaptées aux profils chimiques et aux objectifs réglementaires spécifiques.
Services d’évaluation QSAR et toxicologique des pesticides
Services mondiaux de prédiction et de rapport (Q)SAR pour les produits agrochimiques (UE, Brésil, Argentine, Australie, Mexique, Russie, Canada, FAO/OMS, etc.)
Recherche et évaluation de données toxicologiques fondées sur le poids de la preuve (WoE)
Modèles QSAR fondés sur des règles et sur des méthodes statistiques
Application du seuil de préoccupation toxicologique (TTC)
Calcul des limites d’exposition fondées sur la santé (HBEL) : PDE/ADE, AI, TTC
Read-Across et recherche par similarité chimique
Approches définies pour la sensibilisation cutanée (OECD TG 497)
Endocrine Disruptor (ED) Assessment
Simulations d’amarrage moléculaire pour les cibles endocriniennes
Toxicologie computationnelle pour la découverte et le développement de nouveaux produits agrochimiques
QSAR Prediction Report Format (QPRF)
QSAR Model Report Format (QMRF)
Modélisation et profilage (Q)SAR personnalisés
Systèmes et outils de prédiction QSAR
REACH24H associe un large éventail d’outils in silico à une expertise scientifique pour soutenir l’évaluation de la (éco)toxicité, du devenir dans l’environnement et des propriétés physicochimiques des impuretés ou des composés cibles.
Outils accessibles au public : OECD QSAR Toolbox, Toxtree, T.E.S.T, VEGA hub, OPERA, ECOSAR, EPI Suite™, etc.
Outils commerciaux : Derek Nexus™, Sarah Nexus™, Case Ultra, etc.
Outils chémoinformatiques : ChemDraw, RDkit, ChemMine, AMBIT, CPDB/LCDB, etc.
QSAR Prediction Endpoints
Propriétés physicochimiques : Log Kow, pKa, BCF, etc.
Toxicologie des mammifères : génotoxicité/mutagénicité, cancérogénicité, toxicité pour le développement/la reproduction, toxicité aiguë par voie orale (DL50 chez le rat), perturbation endocrinienne, sensibilisation cutanée, etc.
Écotoxicologie : toxicité aquatique, toxicité pour les abeilles mellifères, etc.
Comportement dans l’environnement : persistance, vitesse d’hydrolyse, Koc, etc.
Métabolites et voies de dégradation ou voies métaboliques des molécules
Évaluation de la génotoxicité et de la perturbation endocrinienne
Approches d’évaluation des impuretés génotoxiques fondées sur des cadres établis, tels que ICH M7, le cas échéant
Évaluation in silico de la clastogénicité
Amarrage moléculaire
Formulation d’hypothèses sur le ou les modes d’action à partir du cadre des voies d’effets néfastes (AOP)
Poids de la preuve (WoE)
QSAR Model Building
Nettoyage des données
Descripteurs moléculaires
Sélection des modèles : modèles linéaires et apprentissage automatique
Validation
Domaine d’application
Publication
Exemples de projets sélectionnés
Les exemples anonymisés ci-dessous illustrent la manière dont REACH24H associe les méthodes QSAR, le poids de la preuve, la toxicologie computationnelle et l’expertise spécialisée pour relever des défis réglementaires complexes liés aux pesticides.
Répondre aux préoccupations liées à la mutagénicité d’une nouvelle impureté sans essais in vivo supplémentaires
Pour une nouvelle impureté soulevant des préoccupations de génotoxicité dans le cadre d’une évaluation d’équivalence de niveau II dans l’UE, REACH24H a associé des systèmes de prédiction in silico reconnus à une évaluation du poids de la preuve (WoE) reposant sur plusieurs sources et à une expertise toxicologique.
La justification technique obtenue a répondu à la préoccupation réglementaire et permis de soutenir l’acceptation de l’évaluation sans essais in vivo supplémentaires, aidant ainsi le client à éviter des coûts d’essais importants et d’éventuels retards dans le dépôt du dossier.
Gérer l’évaluation des impuretés à plusieurs niveaux au Brésil pour un profil d’impuretés complexe
Pour une substance technique présentant un profil d’impuretés complexe, REACH24H a élaboré une stratégie d’évaluation par niveaux conforme aux exigences actuelles d’examen au Brésil.
Plusieurs systèmes experts et éléments de preuve toxicologiques ont été intégrés afin d’évaluer les critères pertinents et de fournir une justification réglementaire claire. Le dossier technique a été accepté sans demande d’informations techniques supplémentaires, ce qui a aidé le projet à éviter les retards liés à la reprise du dossier et à son nouveau dépôt.
Établir une limite scientifiquement justifiée pour une impureté à l’état de traces impossible à isoler
Une impureté à l’état de traces présente dans une substance technique n’a pas pu être isolée en quantité suffisante pour réaliser les essais toxicologiques classiques.
REACH24H a appliqué des méthodes toxicologiques ne reposant pas sur des essais, ainsi qu’une évaluation quantitative de l’exposition, afin de caractériser le risque potentiel et d’établir une limite d’impureté scientifiquement justifiée.
L’évaluation a étayé la justification réglementaire de l’impureté au niveau proposé, contribuant à éviter des essais disproportionnés et des modifications inutiles du procédé de fabrication.
Répondre dans un délai serré à une préoccupation réglementaire majeure concernant une impureté
Après le dépôt du dossier, une autorité réglementaire a soulevé une préoccupation toxicologique importante concernant une impureté et demandé une justification technique supplémentaire dans un délai limité.
REACH24H a rapidement complété le dossier avec des éléments ciblés de toxicologie computationnelle, une interprétation experte et une évaluation intégrée du poids de la preuve.
La réponse a permis de répondre à la préoccupation de l’autorité et de poursuivre l’examen sans devoir réaliser les essais supplémentaires initialement prévus.
Pourquoi choisir REACH24H pour les QSAR appliquées aux pesticides ?
Équipe multidisciplinaire expérimentée : Équipe pluridisciplinaire composée de toxicologues, de chimistes spécialisés en modélisation informatique in silico et de spécialistes de la réglementation.
Examen qualité interne rigoureux : Évaluation critique interne rigoureuse par des pairs afin de produire des rapports scientifiquement solides et prêts à être soumis.
Réseau mondial d’experts et de laboratoires BPL : Collaboration de longue date avec des instituts de recherche, des experts spécialisés et des installations d’essais BPL reconnues.
Expérience en communication réglementaire : Expérience de l’accompagnement des échanges avec les agences réglementaires de l’UE, d’Amérique latine et de la région Asie-Pacifique, ainsi qu’avec des organismes internationaux.
Respect des délais des projets et maîtrise des coûts : Délais d’exécution courts pour aider les demandeurs d’autorisation de pesticides à respecter les échéances de dépôt, tout en optimisant les budgets d’essais.
Confidentialité et protection des données : Engagement ferme en faveur de la sécurité des données, de la confidentialité et de la protection de la propriété intellectuelle des clients.
Gestion de projet de bout en bout : Suivi des jalons de bout en bout et accompagnement sur mesure dans plusieurs juridictions.
Questions fréquentes sur les QSAR appliquées aux pesticides
Vous ne savez pas quelle approche QSAR ou d’évaluation toxicologique convient à votre projet ?
REACH24H peut examiner votre marché cible, votre substance technique ou votre profil d’impuretés, ainsi que les données disponibles, afin de repérer les éventuelles lacunes de données et de définir une voie d’évaluation appropriée.
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Rédigé par
REACH24H Agrochemical Compliance Team
REACH24H
L’équipe agrochimique de REACH24H propose des services intégrés de conformité réglementaire mondiale aux entreprises de pesticides, de biopesticides, de biocides, de biostimulants et d’engrais. Présents sur des marchés tels que la Chine, les États-Unis, l’Europe, l’Asie-Pacifique et l’Amérique latine, nous avons accompagné plus de 600 entreprises dans le monde et couvert plus de 90% des 100 premières entreprises chinoises de pesticides.