(Q)SAR-Berichte gehen über Softwareausgaben hinaus: Worauf achten Behörden bei der toxikologischen Äquivalenzbewertung?
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REIHE ZU (Q)SAR-METHODEN OHNE VERSUCHE | TEIL I
Bei der Registrierung auf Grundlage der Äquivalenz von technischen Pestizidwirkstoffen kann die (Q)SAR-Modellierung die toxikologische Bewertung unterstützen. Sie kann strukturelle Warnhinweise zu bestimmten toxikologischen Endpunkten aufzeigen und ergänzende Informationen für deren Bewertung liefern. Die Europäische Union stellt hierfür einen strukturierten Bewertungsrahmen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 bereit. Vergleichbare Ansätze werden auch in anderen Ländern oder Organisationen verwendet, darunter Australien, Brasilien, Mexiko und FAO/WHO. Software kann effizient Vorhersagen erzeugen und einen strukturierten Bericht erstellen. Entscheidend ist, ob diese Ergebnisse für eine behördliche Prüfung geeignet sind.
Bei der behördlichen Prüfung eines (Q)SAR-Berichts geht es um drei miteinander verbundene Fragen: Ist die regulatorische Bewertungsfrage klar definiert? Kann das Modellergebnis diese Frage unterstützen? Beruht die Schlussfolgerung auf einer hinreichend belastbaren und interpretierbaren Evidenzbasis?
Eine Modellvorhersage muss zunächst eine konkrete Frage beantworten
Bei der Erstellung eines Registrierungsdossiers für einen technischen Pestizidwirkstoff kann ein Unternehmen einen (Q)SAR-Vorhersagebericht zu einem bestimmten toxikologischen Endpunkt vorlegen. Der Bericht kann Modellergebnisse, eine Bewertung des Anwendungsbereichs und ergänzende Erläuterungen enthalten.
Prüfer betrachten mehr als die Frage, ob eine Vorhersage positiv oder negativ ist. Der Bericht sollte die durch die Vorhersage behandelte Frage und den Umfang benennen, in dem das Ergebnis die Bewertung des toxikologischen Endpunkts unterstützt.
Modellergebnisse müssen ausdrücklich mit der regulatorischen Fragestellung verknüpft sein. Eine einzelne Vorhersage oder eine begrenzte Informationsbasis reicht in der Regel nicht aus, um einen toxikologischen Endpunkt vollständig zu beurteilen; erforderlich ist eine fachkundige Prüfung im jeweiligen Kontext.
Ein (Q)SAR-Bericht sollte nicht nur das Modellergebnis nennen. Er sollte erläutern, wie dieses Ergebnis zur Beantwortung der konkreten Frage beiträgt.
Mehr Modelle schaffen nicht automatisch eine Evidenzbasis
Häufig werden mehrere (Q)SAR-Werkzeuge eingesetzt und Vorhersagen verschiedener Modelle berichtet. Dieser Ansatz kann zusätzliche Vergleichsinformationen liefern und Unterschiede zwischen Modellen sichtbar machen.
Die Anzahl der Vorhersagen allein ist bei der behördlichen Prüfung nicht entscheidend. Prüfer müssen nachvollziehen können, warum die Ergebnisse in ihrer Gesamtheit dieselbe Schlussfolgerung stützen.
Unabhängig davon, ob mehrere Modelle ähnliche oder unterschiedliche Ergebnisse liefern, sollten Schlussfolgerungen nicht allein auf scheinbarer Übereinstimmung oder Abweichung beruhen. Die Ergebnisse müssen im Kontext der regulatorischen Frage bewertet werden.
Der Wert eines Berichts liegt nicht in der Anzahl der Modellausgaben in seinen Anhängen, sondern darin, ob er eine klare und angemessene Antwort auf die relevante regulatorische Frage liefert.
Die behördliche Prüfung konzentriert sich auf die Grundlage der Schlussfolgerung
Die behördliche Prüfung erfordert eine klare Verbindung zwischen der Modellausgabe und der Frage, die der Bericht beantworten soll. Die fachkundige Prüfung stellt diese Verbindung her.
Ein (Q)SAR-Bericht sollte auf einer klar definierten Bewertungsfrage aufbauen. Schlussfolgerungen sollten relevante Informationen und fachkundige Prüfung einbeziehen. Der Anwendungsbereich und die damit verbundene Unsicherheit sollten transparent beschrieben werden.
Keine einzelne (Q)SAR-Vorhersage ist zwangsläufig ausreichend, um einen toxikologischen Endpunkt allein zu bestimmen. Ob und in welchem Umfang relevante Informationen verwendet werden, sollten qualifizierte Fachleute im Kontext des Einzelfalls entscheiden.
Fachkundige Prüfung ist während der gesamten Berichtserstellung erforderlich
Die fachkundige Prüfung sollte sich nicht auf eine kurze Zusammenfassung der Modellergebnisse am Ende eines (Q)SAR-Berichts beschränken.
In einem (Q)SAR-Bewertungsbericht ist die fachkundige Prüfung während der gesamten Erstellung des Berichts und der Entwicklung der Schlussfolgerungen unerlässlich. Software kann Vorhersagen erzeugen; ihre Überführung in technische Unterlagen für eine behördliche Prüfung erfordert jedoch eine fachkundige Interpretation anhand der konkreten regulatorischen Fragestellung.
Bei der Registrierung technischer Pestizidwirkstoffe auf Grundlage der Äquivalenz ist nicht allein entscheidend, ob (Q)SAR eingesetzt wurde, sondern ob das Dossier eine klare und angemessene Antwort auf die toxikologische Bewertungsfrage liefert.
Die Sichtweise von REACH24H
(Q)SAR ist eine wichtige Methode ohne Versuche für die toxikologische Äquivalenzbewertung technischer Pestizidwirkstoffe und kann Vorhersagen für relevante toxikologische Endpunkte erzeugen. Softwareausgaben allein zeigen nicht, ob eine Vorhersage auf den bewerteten Stoff anwendbar ist, ob sie die konkrete toxikologische Frage behandelt oder in welchem Umfang sie zusammen mit vorhandenen Informationen eine Schlussfolgerung stützen kann.
Ob ein (Q)SAR-Bericht einer behördlichen Prüfung standhält, hängt weniger vom Umfang der Softwareausgaben als von einer klaren, wissenschaftlich fundierten Begründung ab, die die geltenden Dossieranforderungen erfüllt und die konkrete regulatorische Frage beantwortet.
Die fachkundige Prüfung ist keine Wiederholung oder Zusammenstellung von Softwareausgaben. Sie ist eine fachkundige Interpretation dessen, was die Vorhersagen für die konkrete Bewertungsfrage bedeuten. Ihr Wert besteht darin, die Rolle und Grenzen jedes Ergebnisses im Dossier zu klären und eine Sammlung von Softwareausgaben in technische Unterlagen zu überführen, die einer behördlichen Prüfung standhalten.
Dienstleistungen von REACH24H
QSAR und Read-Across für neue oder erhöhte Verunreinigungsgehalte in einer neuen Quelle technischer Wirkstoffe oder Zielverbindungen.
Globale Dienstleistungen für (Q)SAR-Vorhersagen und Berichte zu Agrochemikalien (EU, Brasilien, Argentinien, Australien, Mexiko, Russland, Kanada, FAO/WHO usw.)
Recherche und Bewertung toxikologischer Daten nach dem Weight-of-Evidence-Ansatz (WoE)
Regelbasierte und statistische QSAR-Modelle
Anwendung des Schwellenwerts toxikologischer Besorgnis (TTC)
Ableitung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte (HBELs): PDE/ADE, AI, TTC
Read-Across und Suche nach chemischer Ähnlichkeit
Bewertung endokriner Disruptoren (ED)
Molekulare Docking-Simulationen für endokrine Zielstrukturen
Computergestützte Toxikologie für die Entdeckung und Entwicklung neuartiger Agrochemikalien
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REACH24H hat Tausende von (Q)SAR-Berichten für die Pestizidregistrierung erfolgreich unterstützt und bei Behörden und internationalen Gremien wichtiger Rechtsräume eingereicht – darunter EU, Brasilien, Mexiko, Argentinien, Australien, Russland, Kanada und FAO/WHO – und dabei durchgehend offizielle Anerkennung erzielt. Gestützt auf umfangreiche Rechenressourcen und multidisziplinäres toxikologisches Fachwissen setzt REACH24H Methoden ohne Versuche (NTMs) wie (Q)SAR ein, um agrochemische und pharmazeutische Unternehmen sowie Forschungseinrichtungen bei Screening, vorläufiger Gefahrenbewertung und früher Entwicklung neuartiger Wirkstoffe zu unterstützen.
Darüber hinaus ist REACH24H eine offizielle Partnerschaft mit Lhasa Limited eingegangen und hat weltweit führende In-silico-Systeme – darunter Derek Nexus und Sarah Nexus, die von Behörden in der EU und Brasilien weithin anerkannt und eingesetzt werden – in sein Dienstleistungsportfolio für regulatorische Toxikologie integriert.
Das technische Team von REACH24H verwendet zahlreiche für regulatorische Zwecke geeignete (Q)SAR-Plattformen und Hunderte validierter Modelle, um Vorhersagen zu physikalisch-chemischen Eigenschaften, Humantoxikologie, Ökotoxikologie und Umweltverhalten zu erstellen. Jede Vorhersage und das zugrunde liegende Modell werden gemäß den OECD-Grundsätzen streng auf Validität und Zuverlässigkeit geprüft. Standardisierte technische Unterlagen werden anhand des Berichtsformats für (Q)SAR-Modelle (QMRF) und des Berichtsformats für (Q)SAR-Vorhersagen (QPRF) erstellt. Darüber hinaus verfügt das Team über umfassende praktische Erfahrung mit hochkomplexen regulatorischen Herausforderungen, darunter Genotoxizitätsprofile, anspruchsvolle ökotoxikologische Endpunkte und endokrinschädliche Eigenschaften (ED).
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Verfasst von
REACH24H Agrochemical Compliance Team
REACH24H
Das Agrochemikalien-Team von REACH24H bietet Unternehmen aus den Bereichen Pestizide, Biopestizide, Biozide, Biostimulanzien und Düngemittel umfassende globale Dienstleistungen zur regulatorischen Compliance aus einer Hand. Wir decken Märkte wie China, die USA, Europa, den asiatisch-pazifischen Raum und Lateinamerika ab und haben weltweit mehr als 600 Unternehmen betreut. Dabei erreichen wir über 90% der Top 100 Pestizidunternehmen Chinas.