Certification GRAS de la FDA pour les MOG : explication des trois dimensions fondamentales

Fondamentalement, le statut GRAS signifie qu’une substance est généralement reconnue comme sûre dans ses conditions d’utilisation prévues, sur la base du consensus d’experts qualifiés. Pour les substances dérivées de GMM, toutefois, la question essentielle est de savoir si la modification génétique introduit de nouveaux risques pour la sécurité. La logique d’évaluation de la FDA pour les GMM repose donc sur une évaluation complète de la sécurité de bout en bout, depuis l’origine de la souche de production jusqu’à la sécurité du produit final destiné à la consommation humaine. 

REACH24H a synthétisé ce cadre d’évaluation autour des trois dimensions fondamentales suivantes :

Souche et modification génétique – Le fondement de la sécurité

Ce pilier constitue le point de départ de l’évaluation de la sécurité des GMM et représente également l’étape la plus susceptible de présenter des lacunes en matière de preuves. Une chaîne de preuves complète et cohérente doit être établie, couvrant la souche réceptrice, les éléments génétiques, les procédures de modification et la souche de production finale.

• Évaluation de la sécurité de la souche réceptrice : La documentation essentielle devrait comprendre l’identification taxonomique de l’organisme de production (confirmée au niveau de l’espèce par des analyses phénotypiques, génotypiques et de séquençage génétique), les données relatives à son utilisation historique ainsi que les rapports de criblage des gènes associés à la virulence, à la résistance aux antimicrobiens et à la production de toxines. Il convient de privilégier les souches dont l’historique d’utilisation sûre est bien documenté. Par exemple, les dérivés d’Escherichia coli K-12, tels que DH1 et MG1655, qui représentent plus de 70% des souches de production utilisées dans la fabrication d’HMOs, se caractérisent par leur absence de pathogénicité et leurs antécédents génétiques bien caractérisés, ce qui réduit considérablement la complexité réglementaire de l’évaluation de la sécurité.

• Caractérisation transparente des modifications génétiques : L’origine (sécurité de l’organisme donneur), la fonction (mécanisme d’action du gène cible et des séquences régulatrices) et la structure (séquence nucléotidique et séquence d’acides aminés déduite) de toutes les séquences insérées ou supprimées doivent être clairement documentées. Il est particulièrement important d’exclure toute homologie entre les protéines nouvellement exprimées et les toxines ou allergènes connus au moyen d’analyses bioinformatiques exhaustives.

• Évaluation de la sécurité de la souche de production : La documentation essentielle relative à la souche de production devrait comprendre un rapport d’identification de la souche, un rapport de séquençage du génome entier (WGS) , des analyses de criblage des gènes associés à la virulence, à la résistance aux antimicrobiens et aux toxines, ainsi que des évaluations bioinformatiques de l’allergénicité et de la toxicité des protéines hétérologues. En outre, des données expérimentales issues d’au moins cinq passages consécutifs doivent être fournies afin de vérifier la stabilité de l’intégration du transgène et la cohérence des profils des produits d’expression, en garantissant que la souche de production ne présente ni perte de gènes ni mutation au cours de la fermentation à grande échelle.

Contrôle des risques en boucle fermée – Procédé de fabrication et sécurité du produit final

L’évaluation par la FDA des produits dérivés de GMM ne se limite pas à la souche de production elle-même ; elle accorde une importance équivalente au lien intrinsèque entre la maîtrise du procédé et la sécurité du produit fini.

• Traçabilité complète du procédé de fabrication : Un schéma détaillé du procédé doit être soumis. Il doit couvrir les spécifications des matières premières, les paramètres de fermentation (température, humidité, débit d’aération), les étapes de purification (par exemple, les paramètres de chromatographie et de filtration) ainsi que les procédures d’inactivation (lorsque des organismes viables sont impliqués). Une attention particulière devrait être accordée à la démonstration de la prévention du transfert horizontal de gènes et de l’élimination efficace des résidus de GMM tout au long de la chaîne de traitement en aval.

• Contrôle des résidus et des impuretés dans le produit final : Trois évaluations analytiques fondamentales sont nécessaires pour démontrer la pureté et la sécurité du produit : En outre, des spécifications relatives aux impuretés doivent être établies pour les métaux lourds, les solvants résiduels, les sous-produits de fermentation et les autres contaminants potentiels, et les rapports d’analyses correspondants doivent être fournis pour chaque lot.

• ADN étranger résiduel : Détection des gènes cibles, des gènes marqueurs et d’autres séquences nucléotidiques spécifiques afin de confirmer leur absence dans le produit final.

• Résidus de cellules viables : Confirmation de l’absence de cellules de GMM viables dans le produit final, avec des données produites à partir d’au moins trois lots de production non consécutifs.

• Protéines hétérologues résiduelles : Vérification de l’absence de protéines exogènes dans le produit final, réduisant ainsi les risques de réactions allergiques, de toxicité ou d’immunogénicité.

Cadre de justification scientifique – Intégration des données toxicologiques et de sécurité

L’évaluation de la sécurité des substances dérivées de GMM doit intégrer les études toxicologiques à d’autres données pertinentes de sécurité afin de constituer un cadre de justification complet et scientifiquement défendable.

• Exigences relatives à la qualité des données : Les études toxicologiques devraient être menées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et, dans la mesure du possible, suivre les lignes directrices de l’OCDE en matière d’essais, afin de garantir la reproductibilité et la traçabilité des données. Les principaux ensembles de données toxicologiques comprennent généralement :

• Trois essais de génotoxicité : test d’Ames, test d’aberrations chromosomiques in vitro et test des micronoyaux in vitro ;

• Étude de toxicité subchronique : étude de toxicité orale de 90 jours chez des rongeurs ; et

• Évaluation de l’allergénicité : recherches bioinformatiques d’homologie de séquence avec des allergènes connus, complétées, le cas échéant, par des tests de sensibilisation in vitro.

• Logique fondamentale de l’évaluation des risques : L’ensemble des données toxicologiques sert à établir le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) pour la substance. Un facteur de sécurité de 100 ou plus (comprenant un facteur de 10 pour les différences interspécifiques et de 10 pour la variabilité interindividuelle) est ensuite appliqué afin de déterminer un niveau d’apport sûr (par exemple, la DJA). Cette valeur guide fondée sur des considérations sanitaires est ensuite comparée à l’apport quotidien estimé (EDI) issu de l’évaluation de l’exposition alimentaire, afin d’étayer la conclusion globale de sécurité pour les conditions d’utilisation prévues.

Afin d’aider davantage les demandeurs du secteur à s’orienter dans le paysage réglementaire, REACH24H a également résumé les principales différences entre les exigences documentaires applicables aux nouveaux produits dérivés de GMM dans les États-Unis, dans l’ Union européenne et en Chine.

Comparée aux cadres réglementaires de la Chine et de l’UE, la voie de notification GRAS de la FDA américaine pour les produits dérivés de GMM n’impose pas les études suivantes comme condition préalable à la soumission :

• Essais de détection des résidus de GMM dans les flux de déchets de fabrication (c’est-à-dire les « trois déchets » — eaux usées, effluents gazeux et déchets solides) ;

• Essais de pathogénicité, de résistance aux antimicrobiens ou de toxigénicité de la souche de production ;

• Essais de cytotoxicité ; et

• Études de tératogénicité (toxicité pour le développement).

Pour ces dernières, la nécessité d’effectuer des essais de tératogénicité est déterminée au cas par cas, en fonction de la nature de la substance et de ses conditions d’utilisation prévues.

Globalement, bien que le cadre d’évaluation de la sécurité de la FDA américaine pour les produits dérivés de GMM soit guidé par ses documents d’orientation publiés, il adopte une approche plus flexible et fondée sur la science que les exigences d’essais plus prescriptives et détaillées imposées par les réglementations chinoises et européennes.

REACH24H conseille aux demandeurs du secteur d’anticiper et d’élaborer un dossier de données robuste, transparent et scientifiquement défendable pour leurs produits dérivés de GMM. Un dossier bien structuré, fondé sur un raisonnement scientifique solide et aligné sur les attentes de la FDA, est essentiel pour obtenir une décision GRAS favorable et accéder aux marchés mondiaux.

Comment obtenir le statut GRAS ?

En principe, toute personne ou organisation peut solliciter une décision GRAS pour une substance par l’une des deux voies suivantes :

• GRAS auto-déclaré : Cette voie consiste à réunir un groupe d’experts qualifiés afin d’évaluer les données de sécurité disponibles et de conclure que la substance est GRAS dans ses conditions d’utilisation prévues. La décision GRAS qui en résulte est documentée dans un dossier GRAS auto-déclaré, qui n’est pas soumis à la FDA et reste confidentiel pour le notifiant.

• GRAS notifié à la FDA : Cette voie consiste à préparer un dossier GRAS complet, qui est ensuite soumis à la FDA pour examen officiel. La FDA évalue la soumission et émet une réponse, généralement sous la forme d’une « lettre ne soulevant pas de questions » lorsque l’agence approuve la décision GRAS.

Il convient de noter qu’une notification GRAS à la FDA reprend généralement les conclusions et les avis des experts du groupe d’experts qualifiés, initialement élaborés dans le cadre de la décision GRAS auto-déclarée.

En bref, une notification GRAS auto-déclarée permet de commercialiser la substance aux États-Unis, tandis qu’une notification GRAS à la FDA offre de plus grands avantages en matière de communication sur le marché et d’acceptation par les consommateurs. Toutefois, la voie de notification à la FDA nécessite généralement un délai d’examen plus long. Les entreprises peuvent choisir entre ces deux options en fonction de leurs stratégies commerciales et de leurs plans de lancement de produits spécifiques.