Toxikologische Studien für FDA-GRAS-Dossiers: Datenanforderungen und Auswahl von Prüfstandards

Allgemeine Grundsätze des toxikologischen Berichts

• Vollständigkeit und Relevanz:

  Der Bericht sollte eine umfassende Prüfung aller verfügbaren toxikologischen Daten enthalten, die für den notifizierten Stoff relevant sind, einschließlich toxikologischer Informationen zum Stoff selbst, zu seinen Strukturanaloga und zu seinen wichtigsten Metaboliten. Die dargestellten Daten müssen unmittelbar für die vorgesehenen Verwendungsbedingungen, die erwarteten Expositionswege und die betroffenen Zielpopulationen relevant sein.

• Wissenschaftliche Stringenz und klare Begründung:

  Alle zitierten Studien sollten aus zuverlässiger, durch Fachkollegen begutachteter wissenschaftlicher Literatur stammen oder aus experimentellen Berichten, die unter Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP) durchgeführt wurden. Die Daten sollten reproduzierbar und interpretierbar sein. Toxikologische Daten sollten nicht lediglich aufgelistet werden, sondern einer systematischen Analyse und kritischen Bewertung unterzogen werden, die in einer klaren, fundierten Sicherheitsbewertung mündet.

• Transparenz und Nachvollziehbarkeit:

  Alle Datenquellen, einschließlich Literaturangaben, Studienberichtsnummern und unveröffentlichter geschützter Daten, sollten vollständig dokumentiert werden, um Transparenz und Nachvollziehbarkeit der dargestellten Informationen sicherzustellen und eine unabhängige Überprüfung durch die zuständigen Prüfer zu ermöglichen.

Interpretation und Anwendung toxikologischer Daten

• Bestimmung von NOAEL/LOAEL:

  Auf Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Studien sollten für den notifizierten Stoff die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) oder die niedrigste Dosis mit beobachteter schädlicher Wirkung (LOAEL) bestimmt werden. Der aus der empfindlichsten Spezies und dem empfindlichsten Endpunkt abgeleitete NOAEL sollte als Ausgangspunkt für die Sicherheitsbewertung ausgewählt werden.

• Anwendung von Sicherheitsfaktoren:

  Der Sicherheitsfaktor ist ein dimensionsloses Verhältnis, das auf den NOAEL angewendet wird, um eine akzeptable tägliche Aufnahme (ADI) oder eine sichere Aufnahmemenge abzuleiten. Ein Sicherheitsfaktor von mehr als 100 wird im Allgemeinen als akzeptabel angesehen. Dieser 100-fache Sicherheitsfaktor ist eine seit Langem etablierte empirische Regel in der Toxikologie und wird allgemein als „Unsicherheitsfaktor“ bezeichnet. Er wird typischerweise aus dem Produkt zweier 10-facher Faktoren abgeleitet: Zusätzliche Faktoren (z. B. jeweils 10×) können für die Extrapolation von subchronischer zu chronischer Exposition oder bei Verwendung des LOAEL anstelle des NOAEL angewendet werden. Jede Auswahl von Sicherheitsfaktoren muss wissenschaftlich begründet werden.

• Ein 10-facher Faktor zur Berücksichtigung von Unterschieden zwischen Spezies (toxikokinetische und toxikodynamische Unterschiede zwischen Versuchstieren und Menschen).

• Ein 10-facher Faktor zur Berücksichtigung interindividueller Unterschiede (Variationen der Empfindlichkeit zwischen verschiedenen Personen innerhalb der menschlichen Bevölkerung).

• Vergleich mit Schätzungen der ernährungsbedingten Exposition:

  Die abgeleitete sichere Aufnahmemenge (z. B. ADI) sollte mit der geschätzten täglichen Aufnahme (EDI) verglichen werden, die aus der Bewertung der ernährungsbedingten Exposition abgeleitet wurde. Ist die EDI deutlich niedriger als die sichere Aufnahmemenge, kann geschlussfolgert werden, dass der notifizierte Stoff unter den vorgesehenen Verwendungsbedingungen sicher ist.

• Integrierte Sicherheitsbewertung:

  Nach Zusammenführung aller verfügbaren toxikologischen Daten, metabolischen Informationen und Ergebnisse der Expositionsbewertung sollte eine eindeutige Sicherheitsbewertung vorgenommen werden. Die Schlussfolgerung sollte prägnant und klar dargestellt werden und ausdrücklich auf potenzielle Risiken, Datenlücken oder Bereiche hinweisen, die weiterer Aufmerksamkeit oder Überwachung bedürfen könnten.

Müssen wichtige toxikologische Studien, die von Antragstellern durchgeführt werden, GLP- und OECD-Standards entsprechen?

Obwohl der FDA-GRAS-Rahmen grundsätzlich auf dem Konzept der „allgemeinen Anerkennung“ und nicht auf einer verbindlichen regulatorischen Vorgabe beruht, ist zu beachten, dass die U.S. FDA keine strikte regulatorische Anforderung stellt, wonach toxikologische Studien, die zur Unterstützung einer GRAS-Notifizierung eingereicht werden, vollständig in Übereinstimmung mit GLP oder OECD-Prüfrichtlinien durchgeführt werden müssen. In der Praxis wird die Einhaltung dieser Standards jedoch dringend empfohlen und ist für eine erfolgreiche Einreichung praktisch unerlässlich geworden.

GLP bezeichnet ein strenges Qualitätssicherungssystem, das gewährleisten soll, dass nichtklinische Sicherheitsstudien, einschließlich toxikologischer Untersuchungen, so geplant, durchgeführt, überwacht, aufgezeichnet, berichtet und archiviert werden, dass ihre Zuverlässigkeit, Integrität und Glaubwürdigkeit gewährleistet sind. Daten aus Studien, die nicht nach GLP-Standards durchgeführt wurden, können aufgrund einer Reihe von Mängeln einer erheblichen regulatorischen Prüfung unterzogen werden, darunter: (i) das Fehlen eines detaillierten Studienprotokolls, was methodische Bedenken hervorruft; (ii) unzureichende Dokumentation und Aufbewahrung von Rohdaten, was zu unvollständigen Datensätzen führt; und (iii) das Fehlen einer unabhängigen Qualitätssicherungseinheit zur Überwachung der Studiendurchführung, wodurch die Glaubwürdigkeit der Ergebnisse beeinträchtigt wird.

Die OECD-Leitlinien für die Prüfung von Chemikalien bilden eine Reihe international anerkannter, standardisierter Prüfmethoden zur Bewertung der potenziellen Gefahren chemischer Stoffe für die menschliche Gesundheit und die Umwelt. Diese Leitlinien stellen den internationalen Goldstandard für toxikologische Prüfungen dar und umfassen eine strenge wissenschaftliche Validierung des Studiendesigns, der Tierzahl, der Beobachtungsendpunkte und der Methoden zur Datenanalyse. Studien, die gemäß den OECD-Leitlinien durchgeführt werden, gewährleisten wissenschaftliche Stringenz und Vergleichbarkeit der Ergebnisse; die erzeugten Daten werden von allen OECD-Mitgliedstaaten gegenseitig anerkannt, wodurch Kosten und Zeitaufwand für redundante Prüfungen erheblich reduziert werden.

Damit toxikologische Daten der Prüfung durch unabhängige Experten und die FDA standhalten können, enthalten die eingereichten Studienberichte zum Nachweis der Sicherheit eines Stoffes typischerweise eine Erklärung zur GLP-Konformität. Das offizielle Leitliniendokument der FDA, das Redbook, legt ausdrücklich fest, dass toxikologische Berichte, die zur Unterstützung von Anträgen für Lebensmittelzusatzstoffe und GRAS-Notifizierungen eingereicht werden, eine Erklärung zur GLP-Konformität enthalten sollten. Um zudem die Qualität, Glaubwürdigkeit und globale Anwendbarkeit der Studiendaten sicherzustellen, führen die meisten Antragsteller ihre toxikologischen Studien gemäß den OECD-Leitlinien durch.

Wichtige Erwägungen zur Erstellung des toxikologischen Abschnitts

• Klare und prägnante Darstellung – Vermeidung einer bloßen Datenanhäufung: Verwenden Sie präzise, technisch korrekte toxikologische Fachbegriffe und vermeiden Sie vage oder irreführende Formulierungen. Der Bericht sollte nicht lediglich eine Zusammenstellung toxikologischer Studien sein; vielmehr sollten die Daten logisch geordnet sowie einer eingehenden Analyse und kritischen Erörterung unterzogen werden.

• Datenqualität und Aktualität – Aktuelle, relevante Daten priorisieren: Studien von hoher Qualität und Zuverlässigkeit sollten bevorzugt werden. Studien mit methodischen Einschränkungen oder Inkonsistenzen sollten identifiziert, erläutert und im Kontext der gesamten Datenbasis erörtert werden. Vor der Einreichung des GRAS-Dossiers muss unbedingt sichergestellt werden, dass alle zitierten Daten aktuell, relevant und repräsentativ für den Stoff und seine vorgesehenen Verwendungsbedingungen sind.

• Berücksichtigung empfindlicher Subpopulationen: Wenn der Stoff voraussichtlich von empfindlichen Bevölkerungsgruppen wie Säuglingen, Kleinkindern, Schwangeren, älteren Menschen oder Personen mit bestimmten Erkrankungen konsumiert wird, sollte der Sicherheit dieser Gruppen besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Durch die Einhaltung der oben dargelegten Erwägungen können Antragsteller die Qualität und Überzeugungskraft des toxikologischen Abschnitts des GRAS-Dossiers erheblich verbessern und damit eine solide wissenschaftliche Grundlage für die Schlussfolgerung schaffen, dass der Stoff unter den vorgesehenen Verwendungsbedingungen GRAS ist.

Wie erhält man den GRAS-Status?

Grundsätzlich kann jede Einzelperson oder Organisation über einen der folgenden zwei Wege eine GRAS-Bewertung für einen Stoff anstreben:

• Selbstbestätigter GRAS-Status: Bei diesem Weg wird ein Gremium qualifizierter Experten einberufen, um die verfügbaren Sicherheitsdaten zu bewerten und zu dem Schluss zu kommen, dass der Stoff unter den vorgesehenen Verwendungsbedingungen GRAS ist. Die daraus resultierende GRAS-Bewertung wird in einem selbstbestätigten GRAS-Dossier dokumentiert, das nicht bei der FDA eingereicht wird und vertraulich beim Notifizierenden verbleibt.

• Bei der FDA notifizierter GRAS-Status: Bei diesem Weg wird ein umfassendes GRAS-Dossier erstellt und anschließend zur formellen Prüfung bei der FDA eingereicht. Die FDA bewertet die Einreichung und gibt eine Antwort heraus, typischerweise in Form eines Schreibens, in dem sie erklärt, keine weiteren Fragen zu haben, wenn die Behörde der GRAS-Bewertung zustimmt.

Es ist zu beachten, dass eine GRAS-Notifizierung bei der FDA in der Regel die Schlussfolgerungen und Expertenmeinungen des qualifizierten Expertengremiums übernimmt, die ursprünglich für die selbstbestätigte GRAS-Bewertung entwickelt wurden.